# 脂肪酸代謝 Fatty Acid Catabolism
## A. 身體內的脂肪分解為脂肪酸
- 脂肪細胞儲存動物體內的脂肪，主要由**triacylglycerols**構成。
- 激發脂肪酸分解的訊號: **adrenaline**、**glucagon**以及**ACTH**。
- 路徑: 
1. 賀爾蒙訊號與脂肪細胞表面的受體結合。
2. **Adenylyl cyclase**透過G protein的活化使ATP轉化為**cAMP**，隨後cAMP活化了**PKA (Protein kinase A)**。
3. PKA磷酸化**hormone-sensitive lipase (HSL)**，使其活化。
4. PKA磷酸化位於脂肪細胞內油滴表面的**perilipin**，使其活化。
5. 被磷酸活化的perilipin使原本在其表面的**CGI-58**脫離，隨後激發**adipose triacylglycerol lipase (ATGL)**。
6. 活化態的ATGL將triacylglycerol轉化為diacylglycerol。
7. 活化的HSL與活化的perilipin將diacylglycerol轉化為monoacylglycerol。
8. 將monoacylglycerol透過**monoacylglycerol lipase(MGL)** 水解，將剩下的脂肪酸與甘油分離。
10. 與甘油脫離的脂肪酸們脫離了脂肪細胞，進入血液與**serum albumin**結合。
11. 脂肪酸們跟albumin脫離，透過fatty acid transporter進入肌肉。
12. 經過轉換，脂肪酸被氧化 ($\beta$-氧化) 為CO~2~，能量以ATP形式儲存。
:::info
:bulb:酵素、名詞整理:
1. **Adenylyl cyclase**
2. **Protein kinase A (PKA)**
3. **Lipase**: 以三酸甘油脂逐步脫去脂肪酸的順序排列。
- **Adipose triacylglycerol lipase (ATGL)**
- **Hormone-sensitive lipase (HSL)**
- **Monoacylglycerol lipase (MGL)**
4. **perilipin**
5. **CGI-58**
6. **Serum albumin**
:::

## B. 飲食的脂肪分解為脂肪酸
- 12指腸進行。
- **Pancreatic lipase**切**C-1**跟**C-3**。
- **Intestinal lipases**切**C-2**。
- 短鏈脂肪酸直接進入淋巴管，長鏈脂肪酸需要**膽鹽 bile salt**幫忙把疏水的脂肪酸變得容易進入淋巴管內。

## C. 脂肪酸的分解
### a. 偶數碳飽和脂肪酸分解
- 脂肪酸分解的主要方式為在$\beta$-carbon先氧化，之後切開$\alpha$跟$\beta$碳之間的鍵，稱為$\beta$-氧化。
- 重複這個過程，最終產**acetyl-CoA**。
 <center style = "color:#909090;text-decoration:underline">$\beta$-氧化</center>
- 短鏈脂肪酸於粒線體進行；太長的的會於過氧化體進行。
- 氧化前處理:
1. 脂肪酸必須先與**SCoA**結合，稱為**acyl CoA** (不是Acetyl- CoA)，此為活化訊號。 
- **acyl-CoA synthetase**負責。
- 長鏈在粒線體外膜，短鍊在粒線體基質。
- 消耗ATP。
2. 長鏈脂肪酸在粒線體外膜被活化後仍需被運送至基質繼續氧化，由於太常需要一些改造才能進入粒線體基質，由carnitine負責。 
- **Carnitine acyltransferase I**負責將Acyl CoA接上carnitine，使其能自己穿過粒線體外膜。
- 透過**translocase**穿過內膜。
- **Carnitine acyltransferasee II**負責將acyl CoA復原，脫下來的carnitine再回去間質繼續工作。
- 氧化過程: 
1. **Acyl-CoA dehydrogenases**負責第一個步驟產生**enol-CoA**。  <center style = "color:#909090;text-decoration:underline">FADH~2~進入電子傳遞鍊中，注意ETF以及CoQ的角色</center>
- 所有Acyl-CoA dehydrogenases都與**FAD**有非共價連結。
- 產生一個FADH~2~，可跑到電子傳遞鍊裡產生ATP。
2. **Enol-CoA hydratase (crotonase)**負責第二個步驟產生**L-hydroxyacyl-CoA**。 
- 加水。
3. **L-Hydroxyacyl-CoA dehydrogenase**氧化L-hydroxyacyl-CoA產生$\beta$**-ketoacyl-CoA**。 
- 需要NAD^+^當輔酶，並且過程中產生NADH；每個NADH可以在電子傳遞鍊產生**2.5ATP**。

4. **Ketoacyl thiolase**在$\beta$-ketoacyl-CoA上加上**CoA-SH**產生**acetyl-CoA**以及**acyl-CoA**，完成氧化四步驟，剩下的acyl-CoA繼續步驟。 
- 以棕梠酸為例:
- 整個過程會產生8個acetyl-CoA，如果全部進入TCA cycle會產生10個ATP。
- 產生7個FADH^2^、7個NADH以及7個H^+^。
- 總共產108個ATP。
- 其中2個ATP被消耗，因為在前處理過程中ATP變成AMP等價兩個ATP被消耗。
- 棕梠酸純燃燒產9790kJ/mol，身體氧化產3233kJ/mol，效率大約3成。

### b. 奇數碳飽和脂肪酸分解
- 基數碳的脂肪酸氧化到最後會產生3個碳的**propionyl CoA**，這樣的情形需要將其轉換為**succinyl CoA**進入TCA cycle。
- 過程:
1. Propionyl-CoA的$\alpha$碳的carbonxylation，產生**D-methylmalonyl-CoA**。 
- 透過**biotin-dependent** enzyme，**propionyl-CoA carboxylase**催化。
- 涉及**ATP水解**。
2. D-methylmalonyl-CoA透過**methylmalonyl-CoA**轉換為L form，產生**L-methylmalonyl-CoA**。
4. 透過**methylmalonyl-CoA**把L-methylmalonyl-CoA的**carbonyl-CoA**換位置，產生**succinyl-CoA**。

- 需要 **vitamin B~12~** 當輔酶。
- 產生的succinyl-CoA會進入TCA cycle中，的糖質新生步驟。
- 如果要完全進入TCA cycle，則需要變成**pyruvate**。
- 先轉換為**malate**接著被從粒線體基質轉送到細胞質；接著malate被氧化成**pyruvate**以及CO~2，這個pyruvate就能再被送回粒線體基質進行TCA cycle了。

### c. 不飽和脂肪酸的分解
- 不飽和脂肪酸首先經過數次氧化將雙鍵前的單鍵都切開，接著透過**enoyl-CoA isomerase**幫助分解，分為兩種狀況，以oleoyl-CoA為例:
- 雙鍵在**3號碳**以及**4號碳**上:
產物就可以進入氧化的第二步驟。
- 雙鍵在**4號碳**以及**5號碳**上: 
與前者不同在於其涉及了**acyl-CoA dehydrogenase**以及**2,4-dienoyl-CoA reductase**兩種酵素。
- 兩種狀況混合時就見招拆招。

### d. 過氧化體的脂肪酸分解
- 當脂肪酸鍊太長(至少8個碳)無法進入粒線體時會進入過氧化體進行分解。
- 產生較少的ATP，因為FADH~2~沒有進入電子傳遞鍊。
- 由**FAD-dependent acyl-CoA oxidase**催化 (在原本粒線體中這個過程是以acyl CoA dehydrogenase催化)
- 電子接受者是O~2~而非電子傳遞鍊。
- 與粒線體中氧化的比較

### e. 有支鍊的脂肪酸分解: $\alpha$-氧化
- 脂肪酸的支鍊通常出現在奇數碳上面，這並不是$\beta$-氧化的好受質，因此進行$\alpha$-氧化。
- 以phytanic acid為例:
1. **Phytanic acid $\alpha$-hydroxylase**以及**phytanic acid $\alpha$-oxidase**先進行氧化
2. 接著acyl-CoA synthase參與，產生**propionyl-CoA**、**isobutyryl-CoA**以及**acetyl-CoA**；前兩個產物可以變成**succinyl-CoA**進入TCA。

### f. $\omega$-氧化: 偶而出現
- 發生於肝臟以及腎臟的ER。
- 最後一個碳的氧化。
- 需要**cytochrome P-450**，而其又需要**NADPH**。
- 過程概述，不用記:

## D. 酮體 Ketone Bodies
- 肝臟中粒線體氧化脂肪酸時產生的Acetyl-CoA不一定會進入TCA cycle，取而代之的是產生**acetone**, **acetoacetate**以及$\beta$**-hydroxybutyrate**。
- 原因: 比較容易運送。
- 這三個酮體只存在於肝臟裡的粒線體**基質**。
- 被運送至所需地點後被轉化為acetyl-CoA。
- 提供**腦**、**心臟**以及**骨骼肌**能量。
- 酮體產生步驟，請注意產生的三個酮體: 
- 糖尿病相關: 酮症 <center style = "color:#909090;text-decoration:underline">酮症成因，與糖尿病無法將血糖儲存有關</center>

###### tags: `Biochemistry`

{%hackmd BkVfcTxlQ %}