# 降低低密度膽固醇(LDL-C)
針對Pitavastatin Calcium研究
https://www.ysp.com.tw/tw/magazine/1211
好脂定 膜衣錠 2 毫克 Lavitol F. C. Tablets 2mg
【成 分】
有效成分及含量：每錠中含：
Pitavastatin Calcium ...................2 mg
【藥物治療分類】
HMG-CoA 還原酶抑制劑。
【適 應 症】
緩解原發性高膽固醇血症及混合型血脂異常。
【用法用量】
本藥須由醫師處方使用
成人每日1 次口服Pitavastatin Calcium 1 ～ 2 mg。劑量可依年齡、症狀作適當增減，低密度膽固醇值(LDL-C) 降幅不足時可調升劑量，每日最高服用劑量為4 mg。
【作用機轉】
HMG-CoA 還原酶為合成膽固醇相關的速率決定酵素，Pitavastatin 可競爭性抑制該還原酶，經由對受體的競爭性而能抑制在肝臟的膽固醇合成作用。結果LDL- 受體之表現增加，LDL 由血液傳至肝臟中的過程因而加速，進而降低血漿總膽固醇濃度。膽固醇在肝臟的合成作用持續受抑制，更進一步降低了極低密度脂蛋白的濃度。
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秀珍菇
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這篇不錯
https://thebetteraging.businesstoday.com.tw/article/detail/202001100018/157884
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//認識這個一下
菸鹼酸（英語：niacin、nicotinic acid，也稱維他命B3、維他命PP），分子式：C6H5NO2，耐熱，能升華。首次描述於Hugo Weidel於1873年對尼古丁的研究。它是人體必需的13種維生素之一，是一種水溶性維生素，屬於維生素B族。菸鹼酸在人體內轉化為菸鹼醯胺，菸鹼醯胺是輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ的組成部分，參與體內脂質代謝，組織呼吸的氧化過程和醣類無氧分解的過程。
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高密度脂蛋白（英語：High-density lipoprotein，又稱為HDL）是脂蛋白的一種，是由蛋白質和脂質組成的大分子複合物。高密度脂蛋白有不同的種類，它們的形狀，大小，密度，蛋白質和脂質成分以及功能各不相同。形狀大致分為新生的圓盤狀的，和成熟的球狀的。直徑大約在8至13奈米。密度介於1.21到1.063克/毫升。它們通常用於把膽固醇從身體組織運輸到肝臟。血液中大約百分之三十的膽固醇是透過HDL運輸的。
據推測高密度脂蛋白可以從動脈硬化塊和動脈中移除膽固醇並將其運送回肝臟使其被排除體外；這也是連接高密度脂蛋白的膽固醇有時被稱作「好膽固醇」或者高密度脂蛋白膽固醇的原因。請注意，高密度脂蛋白並非膽固醇。高水平的高密度脂蛋白-膽固醇可以抑制心血管疾病的發生，與此同時高密度脂蛋白膽固醇水平低於40 mg/dL時則會提高心臟病發生的風險。在測試膽固醇水平的時候，任何在高密度脂蛋白粒子內的膽固醇都被視為保護身體心血管系統健康的因子，和"壞的" 低密度脂蛋白形成對比，因此，高密度脂蛋白也被稱作「抗粥瘤脂蛋白」（anti-atherogenic lipoprotein）。
高密度脂蛋白是最小的脂蛋白。它們有很大的密度因為它們的蛋白質比例是最大的。它們含有阿朴脂蛋白。肝臟以阿朴脂蛋白和磷脂的聯合體的形式合成這些脂蛋白，類似不含膽固醇的平滑的球形脂蛋白粒子。它們能從它們接觸的細胞那裡獲得並運輸膽固醇。一種被稱作蛋黃素-膽固醇醯基轉化酶（LCAT）的血漿酶把自由的膽固醇轉化成膽固醇酯（一種更親酯的膽固醇）之後轉移到脂蛋白的中心最後形成新的高密度脂蛋白球。它們在血液中按大小增大並且在自身結構中結合更多的膽固醇分子。因此這是一個富集大高密度脂蛋白的過程，這種脂蛋白更多的反映出來的是它的抑制疾病的作用，這點與富集總的高密度脂蛋白粒子相反。這種大高密度脂蛋白和總高密度脂蛋白之比變化非常大，只能用電泳（最早發明於1970年代）來檢測更複雜的脂蛋白，或者用新的NMR波譜（發明於1990年代）。
高密度脂蛋白粒子並不是一直具有抗病性，而是當高密度脂蛋白粒子最大化（確實吸收並且運輸膽固醇）時具有抗病性。全部的高密度脂蛋白和大的高密度脂蛋白之間並沒有確定的關聯，更複雜的分析實際上分析了大高密度脂蛋白量而不僅僅是與臨床結果密切關聯的總高密度脂蛋白量。在壓力反映下，一種被稱作血清澱粉的急性狀態蛋白質和一種阿朴脂蛋白，在細胞因子（IL-6）和皮質醇的激化下由腎上腺皮質合成並運送到受損組織與高密度脂蛋白粒子結合。發生炎症時，它可以吸引並激發白血球。對於慢性炎症，它能在組織內以澱粉樣變性病的形態積累。
病理研究指出高濃度的高密度脂蛋白（大於60mg/dL）對心血管疾病例如心肌梗塞有抑制作用。低濃度的高密度脂蛋白（男性低於40 mg/dL，女性低於50 mg/dL）會有誘發動脈粥樣硬化的危險。
來自國家Framingham心臟研究研究所的數據顯示在給定的低密度脂蛋白水平下，高密度脂蛋白水平降低可以使心臟病發生的風險提高十倍。相反的，在給定的高密度脂蛋白水平下，低密度脂蛋白水平提高可以使風險提高三倍。
美國心臟協會，國立衛生研究院和國家膽固醇教育計劃針對男性高密度脂蛋白水平和發生心臟病的風險提供了一系列的指引。
透過使用更複雜的實驗室檢測手段研究人員可以測量了除了總的高密度脂蛋白含量之外高密度脂蛋白粒子的大小，比如"脂蛋白亞級分析"，還可以特別把粒子按大小分成幾個組，而不是僅僅是如上所列的總體高密度脂蛋白含量。最大（最有作用的）的高密度脂蛋白例子組有最好的疾病抑制作用。最小的粒子組反映了那些並不能很好的運輸膽固醇的高密度脂蛋白粒子並沒有疾病抑制作用。
提高HDL濃度
藥物控制
在2006年，隨機式的醫學測試證明透過增加HDL-膽固醇濃度（尼古丁酸或者fibrate）可以使動脈硬化症的程度非常顯著的減輕，同時心血管疾病發生的機率也減少了。藥物治療例如使用fibrate和煙酸。可以提高HDL膽固醇的水平。透過煙酸的損耗促進晶體的生成進而產生維他命B3，可以有效提高10–30%左右的HDL水平，這是目前最有效的可行的提高HDL-水平的藥物。.羥甲戊二醯輔酶A還原酶抑制劑的使用可以有效地抑制高LDL膽固醇濃度，但是它幾乎對高HDL膽固醇濃度只有一點或者沒有作用。使用與他汀和煙酸結合的抗氧化劑療法會使煙酸的效力減少33%。(NIH HATS).
Torcetrapib,一種由Pfizer研製的可以透過抑制膽固醇酯轉化蛋白（CETP）來提高HDL濃度的新藥，在與那些只用阿托伐他汀治療的病人相比相當大的一部分用torcetrapib-阿托伐他汀結合治療的病人死亡後被禁用。
Torcetrapib的失敗讓研究者們意識到單單提高HDL的濃度對於預防動脈硬化也許是不足夠的。同時越來越多的臨床研究表明，不僅僅是HDL的濃度，HDL的質量對心血管疾病的抵制和預防也起到至關重要的作用，因為HDL是很不均一的，不同種類，大小，組成的HDL對於心血管的保護性不一樣。流行病學調查結果顯示大的HDL比小的HDL對心血管有更強的保護性。功能研究結果顯示輕微氧化能增強HDL的功能，讓HDL更好的移除膽固醇，而極度氧化會損害HDL的功能，讓HDL移除膽固醇的能力顯著下降。關於HDL的結構和穩定性研究成果表明HDL結構上的適度不穩定性對HDL運輸膽固醇的功能有益，因為輕度的結構不穩定能夠便利HDL接收膽固醇，便利HDL發生形態上的變化。因此，測量HDL的穩定性有可能能夠提供一個簡單便捷的方法來評估HDL的質量。
飲食和生活習慣
一些生活習慣的改變對提高HDL濃度很有好處，也是增加好膽固醇較根本及副作用小之方法：
1.有氧運動
2.減輕體重
3.戒菸
4.使用添加劑例如奧米加3魚油 ???//熱量呢?
5.控制飲食中脂肪攝入量為整體卡路里攝入量的30–35%
6.從飲食中去除反式脂肪
7.每天攝取的油脂中，增加單元不飽和脂肪類和奧米加3多元不飽和脂肪類的攝取，減少或去除飽和脂肪、許多人也需要減少奧米加6多元不飽和脂肪。
8.飲用適量的酒精飲料 ????????怪怪的?
9.在飲食中添加水溶性纖維
來源: zh.wikipedia.org/wiki/高密度脂蛋白
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比一比！三酸甘油酯VS.膽固醇【57健康同學會】第869集 2013年
https://youtu.be/RWOh2mk1Bo4
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認識血脂肪---膽固醇及三酸甘油脂
人體血液中本來就有脂肪，包括總膽固醇及三酸甘油酯(又稱中性脂肪)，膽固醇是人體製造荷爾蒙、細胞膜的原料；三酸甘油酯則是儲存能量供心臟跳動所需的物質，原本都是好東西，但現代人因為飲食與生活
習慣等，讓血脂含量過高，才造成問題。膽固醇高會堆積在血管壁上、並形成發炎反應，造成血管壁增厚，血管堵塞。如果塞在心臟就會造成心肌梗塞、冠狀動脈疾病；塞在腦部會導致缺血性中風。
三酸甘油脂如果是單獨高，則問題不大；但如果是與膽固醇一起高，會使血管堵塞的情況更嚴重，而總膽固醇中包含高密度脂蛋白(HDL 又稱好的膽固醇)與低密度脂蛋白(LDL 又稱壞的膽固醇，會附著在血管壁上)，高、低密度脂蛋白的量與個人體質有關，運動可以增加高密度脂蛋白；如果要降低低密度脂蛋白，則需藥物及飲食控制、生活正常，缺一不可。
家族中有心血管疾病史，就應重視血脂檢測，密切監控。高血脂症初期沒有狀況，血管要堵至少七成以上，才會出現症狀，現代人高血脂的發生年齡層不斷下降，20 歲以後，每五年應檢測自己的總膽固醇與三酸甘油酯；40 歲以後，更應每年檢測。
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降血脂劑用藥指導
**藥物作用**
用來降低血中過高的膽固醇，以減少心血管疾病、及中風的發作。
**正確服用方法**
在我們人體當中，**主要合成膽固醇的時間是在晚上半夜睡眠時，因此若服用短效的statin類藥品，必須睡前服用效果較好。**但因妥寧及益脂可的藥效期間很長，所以白天服藥也可以達到良好的效果，只要記得每天於固定的時間服用即可。
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Metabolism | Gluconeogenesis
https://youtu.be/YpV96faQOZc
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「生酮飲食」與「低醣飲食」可能的好處與風險，一次讓你弄明白
https://www.thenewslens.com/article/76681
照片中的女孩，是第一型糖尿病患者，在年紀很小的時候胰島素就失去分泌功能。所以整個人骨瘦如材，也無法順利進入青春期發育（青春期是需要大量合成作用的）。但在接受胰島素治療後，身體明顯豐腴了許多。
看到這，大家應該可以深刻體會到「胰島素」在身體的作用了吧？
你可以把胰島素想像成一種促進「使用」和「合成」的內分泌激素，它的存在就是要讓各種能量被使用掉，或者被合成另外一種可儲存的形式。看到這，你可能印象很不深刻，這張照片可以讓你更有感覺。
而糖尿病患者會因為**胰島素抗性**或**胰島素分泌不足**這兩種原因，**導致細胞對血糖「看得到，吃不到」，因此血糖容易居高不下。**
身體的細胞要維持運作需要能量，血糖就是重要的能量來源之一。但細胞要如何使用這些血糖呢？靠的就是「胰島素」。在上面一段，你已經了解，吃進去的醣類食物，主要會以葡萄糖這類的形式被吸收，導致血糖上升，但在正常狀況下，胰島素可讓血糖進入細胞內被直接使用，或者進一步在肝臟和肌肉細胞中被合成「肝醣」的形式儲存，或者在脂肪細胞中被用「脂肪」的形式儲存。不管是被用掉了，還是用什麼形式儲存起來了，這個過程都會讓攝食後升高的血糖濃度下降。
吃了脂肪之後，**則會以三酸甘油酯的方式被肝臟進一步處理為特別低密度膽固醇（VLDL）**，或在脂肪細胞中被合成為脂肪。簡單說，你吃進去的脂肪，會被肝臟進一步處理為各種膽固醇，或在身體的脂肪堆積處合成為脂肪。
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糖質新生(gluconeogenesis)
文章1:https://smallcollation.blogspot.com/2013/07/gluconeogenesis.html#gsc.tab=0
2.wiki
https://en.wikipedia.org/wiki/Gluconeogenesis
//wiki google翻譯
糖異生（GNG）是一種代謝途徑，**可導致從某些非碳水化合物碳底物生成葡萄糖**。從蛋白質的分解來看，這些底物包括糖原氨基酸（儘管不是生酮氨基酸）。由於脂質分解（例如甘油三酸酯），它們包括甘油，奇鏈脂肪酸（儘管不是偶鏈脂肪酸，見下文）；在新陳代謝的其他步驟中，它們包括丙酮酸和乳酸。在長期禁食的條件下，源自酮體的丙酮也可以作為底物，提供從脂肪酸到葡萄糖的途徑。儘管大多數糖異生髮生在肝臟中，但在糖尿病中，腎臟糖異生的相對作用增加，禁食時間延長。
糖異生是人類和許多其他動物用來維持血糖水平，避免低血糖（低血糖）的幾種主要機制之一。其他方法包括糖原降解（糖原分解）和脂肪酸分解代謝。
糖原異生是普遍存在的過程，存在於植物，動物，真菌，細菌和其他微生物中。在脊椎動物中，糖異生主要發生在肝臟中，而在較小程度上發生在腎臟的皮質中。在反芻動物中，這往往是一個連續的過程。在許多其他動物中，該過程發生在禁食，飢餓，低碳水化合物飲食或劇烈運動期間。該過程具有高柔韌性，直到與ATP或GTP水解結合，有效地使過程充滿了能量。例如，從丙酮酸到6-磷酸葡萄糖的途徑需要4個ATP分子和2個GTP分子自發進行。糖異生常與酮症有關。
在反芻動物中，由於飲食中的碳水化合物易於被瘤胃生物體代謝，因此無論禁食，低碳水化合物飲食，運動等如何，都會發生糖異生。
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糖質新生（英語：gluconeogenesis）又稱糖質新生作用、肝糖異生作用，指的是非碳水化合物（乳酸、丙酮酸、甘油、生糖胺基酸等）轉變為葡萄糖的過程，所以又稱為葡萄糖新生。糖質新生保證了機體的血糖水平處於正常水平。糖質新生的主要器官是肝。腎在正常情況下糖質新生能力只有肝的十分之一，但長期飢餓與酸中毒時腎糖質新生能力可大為增強。
**途徑**
當肝或腎以丙酮酸（pyruvic acid）為原料進行糖質新生時，糖質新生中的其中七步反應是糖解作用中的逆反應，它們有相同的酶催化。但是糖解作用中有四步反應，是不可逆反應。在糖質新生時必須繞過這四步反應，代價是更多的能量消耗。
這三步反應都是強放熱反應，它們分別是：
1.葡萄糖經己醣激酶（Hexokinase）催化生成6-磷酸葡萄糖 ΔG= -33.5 kJ/mol
2.6-磷酸果糖經磷酸果糖激酶催化生成1，6-二磷酸果糖 ΔG= -22.2 kJ/mol
3.磷酸烯醇式丙酮酸經丙酮酸激酶生成丙酮酸 ΔG= -16.7 kJ/mol
這三步反應會這樣被繞過：
1.葡萄糖-6-磷酸酶催化6-磷酸葡萄糖生成葡萄糖。
2.果糖1，6-二磷酸酶催化1，6-二磷酸果糖生成6-磷酸果糖。
3.丙酮酸在一元羧酸轉運酶的幫助下進入粒線體，在丙酮酸羧化酶的催化下，消耗一分子ATP，生成草醯乙酸。草醯乙酸不能通過粒線體膜。在蘋果酸-天門冬胺酸穿梭里，草醯乙酸通過了粒線體膜之後，在磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶的幫助下成為磷酸烯醇式丙酮酸。反應消耗一分子GTP。
能量消耗
糖質新生是耗能的過程，從兩分子丙酮酸開始，最終合成一分子葡萄糖，需要消耗6分子ATP/GTP，相比糖解作用過程能淨消耗2ATP。
這六分子ATP/GTP是在三步反應裡面被消耗的，而生成一分子六碳化合物要重複這過程一次，所以總的能量消耗是3×2=6：
1.丙酮酸在丙酮酸羧化酶的催化下，消耗一分子ATP，生成草醯乙酸。
2.草醯乙酸在磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶的幫助下成為磷酸烯醇式丙酮酸。反應消耗一分子GTP。
3.3-磷酸甘油酸在磷酸甘油醛激酶的幫助下，消耗一分子ATP生成1,3二磷酸甘油酸。注意，這一反應是可逆的。
意義
糖質新生對於人體代謝具有多種重要意義
**維持血糖濃度穩定**
糖質新生最主要的生理意義是空腹或飢餓時維持血糖濃度的相對穩定。正常成人的腦組織不利用脂肪酸，成熟的紅血球沒有粒線體，只能進行糖解，骨髓神經代謝旺盛，，常常發生糖解。在不進食的情況下，肝糖原10多小時內消耗殆盡，之後機體通過糖質新生獲得葡萄糖。
補充或恢復肝糖原儲備
長期以來人們認為進食后豐富的肝糖原儲備是葡萄糖經鳥苷二磷酸(UDPG)合成肝糖的結果。後來肝灌注和肝細胞培養實驗證明：只有當葡萄糖濃度達12毫莫耳每升以上時，才能觀察到肝細胞攝取葡萄糖。攝取主要由GK的活性決定，GK的Km值升高高導致肝細胞攝取葡萄糖的能力降低。 攝入相當一部分的葡萄糖先分解為乳酸、丙酮酸等三碳化合物後者再異生為肝糖。此途徑被稱為三碳途徑或間接途徑，相應的葡萄糖經UDPG合成肝糖被稱為直接途徑。三碳途徑解釋了肝攝取葡糖能力雖低，卻仍可以合成肝糖又可以解釋肝在進食兩到三小時內，仍保持較高的糖質新生活性。
腎糖質新生增強有利於維持酸鹼平衡
有利於體內乳酸再利用，避免酸中毒
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gluco指糖；neogenesis是希臘語 νεογέννηση，neojénnissi意思是「重新生成」
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代謝: ppt
http://ilms.fy.edu.tw/sys/read_attach.php?id=71173
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搶救高血脂！7招幫你降三酸甘油脂
https://www.commonhealth.com.tw/article/article.action?nid=81983
**少吃糖，尤其是果糖**
果糖、葡萄糖、蔗糖都能轉換成三酸甘油脂，肝臟就像交通警察，會決定將糖轉變成能量、轉化成肝醣儲存，或是變成三酸甘油脂。
其中「果糖」能閃避肝臟這道管制口，直接進入新陳代謝，最容易快速形成三酸甘油脂。
所以含有果糖的水果、蜂蜜都不要攝取太多，還要小心零食、飲料、果汁，甚至早餐穀片中的隱藏糖分。
//完全避開果糖的攝取,這是重要策略!!!
郭葉璘醫師 教你看懂血脂指數
https://youtu.be/cgZBpUQVEtM
三酸甘油酯TG要低 不吃米飯
好的膽固醇要高 多吃油 好油
//思考,但都不吃醣類,也是很怪,麵食可能真不要吃,單純就米飯,或許可行.但都不吃?
運動對三酸甘油脂的影響 (pdf)
https://www.ntupes.edu.tw/js/upload/ckfinder/files/%E9%81%8B%E5%8B%95%E5%B0%8D%E4%B8%89%E9%85%B8%E7%94%98%E6%B2%B9%E8%84%82%E7%9A%84%E5%BD%B1%E9%9F%BF.pdf
規律運動的養成，才能降低餐後TG幅度。
膽固醇過高，該不該吃藥?葉人豪 醫師 (有影片)
https://www.careonline.com.tw/2017/07/ldl.html
HMG-CoA reductase 抑制劑（Statin類，目前為首選藥物）：
此類藥物目前是最強的降膽固醇藥物，主要作用是抑制肝細胞合成壞的膽固醇，進而減少血中膽固醇的含量。副作用包括了胃腸不適、肝功能指數上升、肌肉酸痛、橫紋肌溶解症等。但懷孕或正在哺乳者，請勿服用此類藥物。
https://www.ca2-health.com/mets/2015/10/13/%E8%97%A5%E7%89%A9%E5%89%AF%E4%BD%9C%E7%94%A8(%E7%A6%81%E5%BF%8C)
(一) Statin類：即還原酶抑制劑 (HMG-CoA reductase inhibitors)，包括立普妥(atorvastatin)、益脂可(fluvastatin)、美百樂鎮(pravastatin)、冠脂妥(rosuvastatin)、素果(simvastatin)等，主要藉由抑制膽固醇在體內合成，以減少血脂含量，是目前降低低密度膽固醇(LDL-C)效果最好的一種藥品，**另外也有提升高密度膽固醇(HDL-C)與降低三酸甘油脂(TG)的功用。**
**由於膽固醇合成的尖峰時間在清晨**，因此建議若使用藥效較短的藥品(如：simvastatin)，於傍晚服用藥效較好；若使用較長效之成分則不限時段，只須固定時間使用即可。此類藥品懷孕等級為X，懷孕婦女不可使用；臨床研究發現服用此類藥品約有0.5~3%的機率發生肝指數上升，若有肝臟方面疾病請告知醫師。
**此類藥品大部分經由CYP3A4酵素代謝，然而許多藥品亦藉由相同途徑代謝**，如抗生素、抗排斥藥(cyclosporine)及其他種類降血脂藥品等，併用時可能影響療效或增加副作用，就醫時請務必告知醫師或藥師是否併用其他藥品；此外，**葡萄柚汁會抑制CYP3A4酵素**，因此用藥期間不建議飲用。
除了腸胃不適及皮疹等副作用之外，使用此類藥品可能發生罕見的肌肉損傷，嚴重可能導致橫紋肌溶解，用藥期間若有發現肌肉酸痛或無力等問題務必聯繫醫師或藥師。
https://www.cch.org.tw/vmpc/news/news_detail.aspx?oid=228
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**生化學-膽固醇代謝與脂蛋白**
體內膽固醇來源於食物及自身合成，80％由肝臟的細胞質和內質網中合成；其分解代謝也在肝臟內進行，大部分轉化為膽汁酸。看看每年的生化考題就知道此部分的重要性了！
**膽固醇的來源**
膽固醇廣泛存在於全身各組織中，其中約1/4分佈在腦及神經組織中，其餘多見於肝臟、腎臟、小腸、皮膚、脂肪組織，且以肝臟為最多。
正常人每天膳食中約含膽固醇300~500mg，主要來自動物內臟、蛋黃、奶油及肉類。植物性食品不含膽固醇，但所含的麥角固醇不易為人體吸收，且攝入過多時還可抑制膽固醇的吸收。
合成原料
Acetyl CoA ：是膽固醇合成的直接原料，可來自 glucose 、脂肪酸及某些 amino acid 的代謝產物。
ATP 供能和 NADPH 供氫。
**合成過程**
膽固醇合成過複雜，整個過程以3個階段來簡單說明。合成1分子膽固醇需消耗18 Acetyl CoA、36ATP、16NADPH。
HMGCoA 的生成：
3Acetyl CoA → 硫解酶、HMGCoA synthase 催化→ HMGCoA 生成。此過程與酮體生成機制相同，但：
Mevalonic acid(MVA)生成：
HMGCoA→ HMGCoA reductase+2NADPH(提供H)催化→MVA生成(不可逆)。
膽固醇生成：
MVA→磷酸化、脫羧、脫羥基、再縮合→30C的中間產物(鯊烯)合成→環化酶和加氧酶催化(在內質網內)→30C的中間產物(羊毛脂固醇)合成→再氧化還原→27C的產物(膽固醇)生成
膽固醇合成的調節
膽固醇合成中HMGCoA reductase是關鍵性酵素，又稱限速酶，當各種因素可對HMGCoA reductase產生影響者，皆可調節膽固醇的合成。
【註】Thyroxin 可促進 HMG CoA reductase 的合成，使膽固醇合成增多，但同時又會促進膽固醇的轉化成膽汁酸，後者作用強於前者，故當甲狀腺機能亢進時，血清膽固醇反而下降。
膽固醇轉化
轉化為具有重要生理功能的類固醇激素：在腎上腺皮質可轉變成Cortisol；在性腺可以轉變為性激素，如Estrogen；在皮膚，可被氧化成7-脫氫膽固醇，再經紫外線照射後轉變為vitamin D。
在肝臟，膽固醇可轉化為膽汁酸，這是膽固醇在體內代謝的主要去路。正常人每日合成約1g~1.5g的膽固醇，其中40%轉化成膽汁酸。大部分膽汁酸隨膽膽汁入腸道，經肝腸循環再利用，少部分膽汁酸經糞便排出體外。
【註】Cholestyramine可與膽汁酸結合，增加膽汁酸的排泄，間接促進肝內膽固醇向膽汁酸的轉化，用於膽囊結石的治療。
血漿脂蛋白整理
1.Mevalonate 是膽固醇的前驅物，每形成一分子的膽固醇須多少分子的Mevalonate？
A.3
B.4
C.5
D.6
解答：D
2.關於脂肪吸收代謝，下列敘述何者錯誤?
A.腸道吸收後，分泌至血液之乳糜微粒（chylomicron），以含三酸甘油酯（triglyceride）為主
B.血液中乳糜微粒及極低密度脂蛋白（ VLDL ）之三酸甘油酯，是經由荷爾蒙敏感脂解酶（ hormone-sensitive lipase ）所分解
C.荷爾蒙敏感脂解酶受cAMP之調控
D.三酸甘油酯分解後，脂肪酸在肌細胞被送至粒線體（mitochondria），生產能量
解答：B
3.下列關於脂蛋白（lipoprotein）的敘述，何者錯誤？
A.脂蛋白含脂質與蛋白質，它負責運送膽固醇（cholesterol）、磷脂質（phospholipid）與三酸甘油脂（triacylglycerol）到各組織器官
B.ApoC-II會促進血液中三酸甘油脂之分解
C.含蛋白質量最多的脂蛋白是高密度脂蛋白（HDL, high density lipoprotein）
D.運送肝臟細胞所合成的三酸甘油脂到周邊組織的脂蛋白為乳糜微粒（ chylomicrons ）
解答：D
4.膽固醇是下列何種維生素（Vitamin）合成的前驅物？< 100-2-29 >
A.A
B.D
C.E
D.K
解答：B
5.肝臟粒線體內HMG-CoA synthase合成酶的主要功能為下列何者？
A.促進膽固醇合成（Cholesterol biosynthesis）
B.抑制脂肪酸合成（Fatty acid biosynthesis）
C.促進酮體合成（Ketone body biosynthesis）
D.促進糖質新生（Gluconeogenesis）
解答：C
6.肥胖是脂肪過多的疾病，關於脂肪組織之脂肪代謝，下列敘述何者錯誤？
A.脂肪組織脂肪分解，釋放出來的脂肪酸，可供給其他組織產生能量
B.脂肪組織脂肪分解，分解出來的脂肪酸，大部分仍在脂肪組織內合成三酸甘油脂
C.脂肪組織脂肪分解，釋放出來的脂肪酸可送到肝臟內再合成三酸甘油脂，所以肥胖病患易合併脂肪肝
D.空腹時，釋放出來的脂肪酸送到肝臟內合成三酸甘油脂，包裝成乳糜微粒（Chylomicron）分泌至血液中
解答：D
7.一種體染色體顯性（Autosomal dominant）遺傳疾病稱為Familial hyper-cholesterolemia乃是因為Low density lipoprotein（LDL）receptor突變所致。下列有關LDL的敘述，何者正確？
A.LDL receptor只存在肝細胞上
B.LDL中的膽固醇經由LDL receptor之作用，可提供肝細胞合成Bile salts
C.LDL所含的脂肪以Triglyceride為主
D.LDL是直接由肝臟製造分泌
解答：B
8.下列關於膽固醇代謝的敘述，何者錯誤？
A.膽固醇是由乙醯輔A（acetyl-CoA）生合成而來
B.六碳結構Mevalonate是膽固醇的前驅物，每形成一個膽固醇需要5個分子的mevalonate (正確是6個分子的)
C.HMG-CoA reductase是調控膽固醇合成的關鍵性酵素
D.扮演不同生理功能的bile acid, vitamin D與estrogen都是膽固醇的代謝衍生產物
解答：B
9.下列關於lipoprotein的敘述，何者正確？
A.Apolipoprotein不會與脂質結合
B.LDL（low-density lipoprotein）上的Apo B-100會與LDL receptor結合
C.LDL的主要成分為triacylglycerol
D.由肝臟與小腸釋放出的 HDL （ high-density lipoprotein ）含有大量的 cholesteryl ester
解答：B
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# HMG-CoA還原酶
1.作用機轉
HMG-CoA還原酶為合成膽固醇相關的速率決定酵素，pitavastatin可競爭性抑制該還原酶，經由對受體的競爭性而能抑制在肝臟的膽固醇合成作用。結果LDL-受體之表現增加，LDL由血液傳至肝臟中的過程因而加速，進而降低血漿總膽固醇濃度。膽固醇在肝臟的合成作用持續受抑制，更進一步降低了極低密度脂蛋白的濃度。
2.藥效學
在一項對174名健康受試者的隨機、雙盲、安慰劑對照、四組並行、活性藥物(moxifloxacin)對照試驗中，Pitavastatin每日劑量高達16 mg時(每日最大建議量的4倍)，仍未具相關臨床意義之QTc間隔延長及心跳速率變化。
3.藥物動力學
吸收：Pitavastatin在口服給藥後約1小時可達最高血漿濃度。每日服用單一劑量的Pitavastatin 1~24mg時，Cmax及AUC0-inf均大致隨劑量增加而等比例上升。Pitavastatin口服液的絕對生體可用率約51%。與高脂食品(脂肪含量50%)一同服用Pitavastatin可降低pitavastatin Cmax至43%但未明顯減少pitavastatin AUC。Pitavastatin的Cmax及AUC在傍晚或早上服藥並無明顯差異。服用4mgpitavastatin的健康受試者中，傍晚服藥者的LDL-C自基期改變之程度略高於早上服藥者。Pitavastatin在小腸吸收但在大腸吸收量極低。
分佈：超過99%的Pitavastatin會與人體血漿的蛋白質結合，但以白蛋白及
α1-酸性糖蛋白(α1-acid glycoprotein)為主，且平均分佈體積約148 L。
Pitavastatin及/或其代謝物與血液細胞之關連性極微。
代謝：Pitavastatin少量由CYP2C9代謝，更少部份是由CYP2C8代謝。在人體血漿中主要的代謝物為lactone，經由酯類的pitavastatin glucuronide 結合尿苷5'-二磷酸酯(uridine 5'-diphosphate [UDP])葡萄糖醛酸基轉移酶(glucuronosyltransferase UGT1A3及UGT2B7)而形成。
排泄：在7天內大約平均15%具放射性的口服單劑32 mg 14C標定的pitavastatin由尿液排出，而79%由糞便排出。平均血漿排除半衰期約為12小時。
種族：在藥物動力學試驗中，黑人或非裔美國人之健康受試者其pitavastatinCmax及AUC較白種人的健康受試者分別低21及5%。比較白種人之自願受試者及日本自願受試者的藥物動力學性質時，Cmax及AUC並無明顯差異。
性別：在比較男性與女性自願受試者的藥物動力學試驗中，女性的pitavastatin Cmax及AUC分別較高60及54%。但這不影響臨床試驗中Pitavastatin對女性的療
效及安全性。
高齡者：在一項比較健康年輕與高齡之自願受試者(≧65歲)的藥物動力學試驗中，高齡者的pitavastatin Cmax及AUC分別較高，分別為10及30%。但這不影響臨床試驗中Pitavastatin對高齡受試者的療效及安全性。
腎功能不全：中度腎功能不全(腎絲球濾過率30-59 mL/min/1.73 m2)及需接受血液透析的末期腎臟病的患者，其pitavastatin AUC0-inf較健康受試者分別高102及86%；Cmax亦較高，分別為60及40%。患者在服用pitavastatin前立刻接受血液透析，在藥物動力學試驗期間則不進行血液透析。血液透析患者與健康
受試者和中度腎功能不全者相較，pitavastatin的平均未結合比率分別增加了33及36%。
在另一藥物動力學試驗中，投予pitavastatin 4mg單一劑量的重度腎功能不全(腎絲球濾過率15-29 mL/min/1.73 m2)且未接受血液透析患者。其AUC0-inf及Cmax分別較健康受試者高36及18%。重度腎功能不全患者及健康受試者之pitavastatin的平均未結合比率皆約為0.6%。輕度腎功能不全對pitavastatin暴露量的影響目前未知。
肝功能不全：針對健康受試者與各種程度肝功能不全的患者進行Pitavastatin分佈的比較。中度肝功能不全(Child-Pugh分級為B者)患者與健康受試者的pitavastatin Cmax比率為2.7，AUCinf比率為3.8。輕度肝功能不全(Child-Pugh分級為A者)患者與健康受試者的pitavastatin Cmax比率為1.3，AUCinf比率為1.6。中度、輕度肝功能不全及健康者的平均pitavastatin t1/2分別為15、10及8小時。
藥物交互作用：Pitavastatin代謝的主要途徑為經由肝臟UGTs的醛糖酸化作
用，進而形成pitavastatin lactone。細胞色素cytochrome P450系統的代謝作用
極少。
Warfarin：健康受試者每日服用4 mg Pitavastatin併用Warfarin並未影響
warfarin的穩定狀態藥效學(國際標準比[INR]及凝血脢原時間[PT])和藥物動力
學性質。但服用warfarin的患者開始併用pitavastatin進行治療後，應監測其PT
及INR的變化。
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何謂高血脂？
高血脂，簡單的說，就是血液裡的脂肪過高；血脂越高，發生心血管以及腦血管疾病的風險就會越高。
血液裡的脂肪包含膽固醇、三酸甘油脂以及磷脂質，他們會與蛋白質形成脂蛋白才能隨著血液循環，在體內運送；身體內主要三種脂蛋白依照密度可分為非常低密度脂蛋白（Very low-density lipoproteins，VLDLs）、低密度脂蛋白（Low-density lipoproteins，LDLs）以及高密度脂蛋白（High-density lipoproteins，HDLs）。高密度脂蛋白可以攜帶血液中過多的膽固醇至肝臟代謝排除；**低密度脂蛋白含大量膽固醇，會進入且留置在血管內皮細胞下間隙造成局部發炎**，最終產生動脈粥狀硬化並阻塞血管。因此血液中的脂蛋白不正常時（總膽固醇及低密度脂蛋白過高、高密度脂蛋白過低時），可能造成冠狀動脈、腦血管、或周邊血管的疾病，是冠心病的主要危險因子。
治療目標及血脂的理想數值
治療目標在於降低總膽固醇、低密度脂蛋白以及三酸甘油脂。目標值與本身是否有心血管疾病、家族是否有心血管病史、年紀、吸菸與否、血壓高低以及高密度脂蛋白等因子相關。以心血管疾病或糖尿病病人為例，**低密度脂蛋白目標值為100 mg/dL以下**，理想值為70 mg/dL 。
高血脂的治療
非藥物治療
**治療高血脂的初期建議以改變生活型態的方式為主，包含減少脂肪攝取、飲食控制、減重、保持規則的耐力性運動以及戒菸等，一般建議以3～6個月為觀察期，如血脂未達目標值，則考慮使用藥物治療。**
藥物治療
當使用非藥物治療3～6個月後血脂未達目標值，或是冠心病及糖尿病病人血脂不正常時均可使用藥物治療。降血脂藥品的種類可以分為5大類，依作用機轉以及降血脂的效力有所不同，臨床上醫師會依據高血脂症的分類及嚴重程度來選擇藥品。藥品總類如下：
**Statins：主要作用機轉為抑制膽固醇生合成的速率決定步驟，具有增加低密度脂蛋白分解以及降低低密度脂蛋白合成的效果。此類藥品降低密度脂蛋白的效果最佳，通常用於高膽固醇血症以及混合型高血脂症的首選治療。本院藥品如atorvastatin (Lipitor®立普妥)、fluvastatin (Lescol®益脂可)、pravastatin (Mevalotin®美百樂鎮)、rosuvastatin (Crestor®冠脂妥)以及simvastatin (Zocor®素果)，它們的藥品動力學以及藥效學有些微不同，因此醫師可依照病人血脂的高低、高血脂的種類、同時併用的藥品、腎功能等個人差異選擇最適合病人的藥品。病人對此類藥品的容忍性佳，但重要的副作用如肝指數升高以及肌肉病變，需要提高警覺；肝指數的升高常發生在使用藥品的前3個月，與劑量相關，因此醫師會在使用此類藥品前後以及增加劑量時監測肝功能；肌肉病變包含肌肉疼痛、肌炎，橫紋肌溶解等，通常在藥品使用後的幾個禮拜至幾個月發生，橫紋肌溶解是罕見但嚴重的副作用，主要危險因子為肝腎功能不全以及藥品交互作用等，因此一定要告知您的醫師及藥師同時服用的所有藥品。Statins藥品的服藥方式為1天1次，一般建議於晚上使用降膽固醇的效果較佳，但半衰期較長的Lipitor® (立普妥)以及Crestor ® (冠脂妥)可在一天任何時間服用。此類藥品會與食物有交互作用；葡萄柚汁會增加藥品濃度，增加副作用的產生，因此建議避免；燕麥會減低statins於腸胃道的吸收，與燕麥併用時至少間隔2～4小時。
膽酸結合樹脂 (Bile-acid resins )：可降低膽固醇於腸胃道的吸收，增加低密度脂蛋白的分解作用，進而降低體內膽固醇。通常用於較輕微的高血脂症(低密度脂蛋白)。此類藥品的使用經常受限於副作用如腸胃不適、脹氣、便秘、噁心、胃痛等，建議多喝水以及纖維飲食改善；此類藥品會影響某些酸性藥品的吸收（例如warfarin、digoxin等），因此建議本藥品給藥前1個小時或後4～6小時再使用其他藥品；本院此類藥品為Cholestyramine Resin(Choles Powder 4 g/pack)，一包應與120～180毫升的水或非碳酸飲料混合後飲用。
Nicotinic acid：降低低密度脂蛋白以及低密度脂蛋白的合成，增加高密度脂蛋白。通常使用於高血脂併有低高密度脂蛋白的病人。此類藥品的使用常受限於副作用，例如臉部以及身體發紅、發熱、頭痛、搔癢等，此症狀會於服藥後持續幾十分鐘至幾小時，7～10天後也許會緩解，但症狀可能會於調整劑量後或是自行再發生。其他副作用如血糖及尿酸升高、腸胃不適、心灼熱、肝毒性等；與食物併服以及緩慢調整劑量可緩解腸胃不適的副作用。本院此類藥品為acipimox (Olbetam ® 脂倍坦)。
Fibrates：增加極低密度脂蛋白清除率以及降低極低密度脂蛋白合成。主要用於降低三酸甘油脂。此類藥品可能副作用為肌肉疼痛、腸胃不適、噁心嘔吐、肝臟毒性、膽結石等。產生肌肉病變的危險因子為腎功能不全病人以及併用statins藥品者；因此腎功能不全者應當減低劑量使用，併用statins藥品以及fibrates藥品時，如有肌肉酸痛（尤其是小腿或下背）、無力、棕色尿、或其他不適狀況時，務必回診與醫師聯絡。本院此類藥品有gemfibrozil (Lopid®洛脂膠囊)以及fenofibrate (Lipanthyl ®弗尼利脂寧膜衣錠)。
Ezetimibe (Ezetrol ®怡妥錠)：干擾膽固醇穿過腸道障壁以抑制膽固醇吸收。僅可降低約17%的低密度脂蛋白，通常與statins類藥品併用以減少高劑量statins藥品產生的副作用。病人對此藥品容忍性佳，可能副作用為腹瀉、咳嗽、頭暈、疲憊等。
降血脂的藥品有許多種，在服用醫師開與的藥品前，請告知您的醫師及藥師您的所有用藥，以減少可能發生的藥物交互作用以及不良反應。高血脂通常沒有特別的症狀，除了要記得定時服藥，也要定期回診監測以評估治療效果及監測藥品副作用，一旦血脂值回復正常，也不可以擅自停藥，一定要與醫師討論；另外，不要忘記需同時改變生活型態，多運動少油膩，血糖血壓也要一併控制，才可以事半功倍喔！
參考資料：
Robert L.Talbert. Hyperlipidemia. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, editors. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 2008. p.385-404.
Robert SR, Mason WF, and David MR. Statins: actions, side effects, and administration. UpToDate® 2011.
Robert SR, Mason WF, and David MR.Lipid lowering with drugs other than statins and fibrates. UpToDate® 2011.
中華民國血脂及動脈硬化學會https://www.tas.org.tw/
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HMG-CoA還原酶抑制劑(statin)，是目前臨床最常使用且最有效的降血脂藥物，藉由抑制肝臟的膽固醇合成及增加肝臟細胞LDL-接受器數量與活性，有效的降低血漿總膽固醇及LDL-C濃度。一般而言，服用statins 都有良好的耐受性與安全性，但仍可能發生藥品不良反應。其中以肌毒性最被大眾所注意，包括肌病變(肌肉疼痛或無力)或致命的橫紋肌溶解症，尤其當併服一些交互作用藥品gemfibrozil及CYP3A4抑制藥物如cyclosporin、erythromycin等需特別注意。
Statins引起肌毒性的機轉並未完全明確，**可能機轉為,
mevalonate及膽固醇的合成機轉被阻斷，降低肌纖維細胞膜的穩定性**；
ubiquinone合成機轉也受到抑制，無法適時參與細胞能量供給與抗氧化保護作用，造成細胞的損傷；
另一方面，
G蛋白質活性減低，造成各種酵素調控生理途徑被抑制，無法維持細胞穩定生長與 減緩肌細胞凋亡。肌毒性隨著statins血中濃度而增高，影響的因素除了藥物分佈體積如，性別、身高體重；藥物代謝速率的因素如，年齡、肝、腎功能衰退及某 些疾病如低甲狀腺素、糖尿病與身體衰弱等；另外也包括併服藥物交互作用的影響如，CYP酵素抑制藥物，statins 的親脂/親水性，MRP2-介質 ( multidrug resistance protein 2 )及肝臟葡萄糖醛酸反應被抑制等。臨床醫師給予病人處方statin 這類藥物時，必須謹慎的檢視病人服用的所有藥物，避免可能發生的藥物交互作用，提供病患全方位的健康照護。
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前言
HMG-CoA還原酶抑制劑(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase inhibitor,statin )，藉由抑制肝臟的膽固醇合成及增加肝臟細胞 LDL-接受器數量與活性，有效的降低血漿總膽固醇及LDL-C濃度，對降低冠心症發生率及死亡率有正面的評價，是臨床最常使用且最有效的降血脂藥品。目前市面上使用的statins有五種-lovastatin、pravastatin、simvastatin、fluvastatin及atorvastatin，另外有兩種新的藥品 rosuvastatin及pitavastatin尚在進行最後階段的臨床試驗，不久將來即可上市。
一般而言，服用statins都有良好的耐受性與安全性，但仍可能發生藥品不良反應如，頭痛(發生率2%-17%)、胃腸不適(發生率1~5%)、皮膚搔癢過敏(發生率 1~4%)、肝臟機能異常(通常調整劑量或停藥後可恢復)、肌病變(myopathy，包括肌肉疼痛或無力，發生率 1~6% ) 或致命的橫紋肌溶解症 ( habdomyolysis，發生率＜1%)，
尤其當併服一些交互作用藥品如 gemfibrozil；CYP3A4抑制藥物如，cyclosporin、azole antifungals 及 erythromycin 等。根據台灣地區藥物不良反應 4 ( adverse drugreaction, ADR ) 通報中心統計 ( 1998~2002 )，總數 41 例的 statin ADR 通報病例，其中肌毒性佔 43.9%；而國外報告肌毒性的比率則為 14~25%。由於比其他statin高出21 倍的橫紋肌溶解症發生率(每百萬處方數)，cerivastatin(Baycol R)於2001 年8月退出市場。
造成肌毒性的危險因子，包括一些藥物(表一)或非藥物(表二)特定的因素。美國心臟學會(American College of Cardiology/American Heart Association )
對於有關使用statins引起的肌毒性提出四個認知：
肌病( myopathy ) - 所有與使用 statins 有關的肌肉不適感；
肌痛 ( myalgia ) - 肌肉疼 痛不適，但肌酸催化酶 ( creatine kinase, CK ) 值正常；
肌炎 ( myositis ) - 肌肉 疼痛不適，合併 CK 值上升；
橫紋肌溶解症(rhabdomyolysis) - 明顯的 CK 值上升( >10 倍以上正常值極限 [ upper limit of normal, ULN ]，
排除心肌梗塞 CK- MB fraction <5% )，且合併腎臟病變。
然而美國藥物食品檢驗局(FDA)對橫紋肌溶解症的定義為嚴重的肌肉組織崩解且導致CK值飆升至10,000U/L(正常值17~149U/L)以上，合併腎臟損傷或急性腎衰竭。
臨床上，statins有關的肌炎表現為，多發性肌炎(polymyositis)及肌崩解
(myolysis)。
橫紋肌溶解症為嚴重的肌崩解，患者常可見到合併高氮血症(azotemia)與電解質異常 11-13，電解質異常包括因肌細胞損傷而釋出的鉀及磷酸離子濃度升高，隨後因鈣離子與破損的肌纖維蛋白及磷酸結合反應而導致的血鈣濃度降低；病患可能因高血鉀症、心律不整、腎衰竭及瀰漫性血管內凝集異常(disseminated intravascular coagulation, DIC ) 而導致死亡。
**肌毒性機轉**
HMG-CoA還原酶在肝臟催化HMG-CoA變成mevalonate，而mevalonate為多種
內生性物質(endogenous compounds)的前驅物，參與細胞週期的生理功能如，蛋白質合成、細胞之間的信息傳遞(signal transduction)及細胞能量的新陳代謝。Statins引起肌毒性的機轉並未完全明確，可能機轉為，抑制HMG-CoA 還原酶造成膽固醇合成的前驅物mevalonate合成機轉被阻斷，導致肌纖維細胞膜的缺損，肌酸催化酶及肌血球素(myoglobin)從肌細胞組織釋出；
肌毒性的初期徵狀為肌肉疼痛、無力及倦怠感。若肌細胞膜缺損如持續擴大，後
期橫紋肌溶解則有CK值飆升與肌蛋白尿(myoglobinuria,myoglobin>250μg/ml)小便呈茶色或暗褐色；伴隨持續性發燒及造成腎臟損傷甚至腎衰竭。
此一肌毒性機轉可由 squalene 合成酶抑制劑如，clofibrate 與 niacin 抑制 cholesterol 合成而引 起肌病變的研究結果得到證實。
輔酶q10(coenzyme q10，CoQ10，ubi-quinone)在一些需高能量作工及新陳代謝的組織如，心臟、腎臟與肌肉組織，參與粒線體膜電子傳遞及氧化磷酸化作用步驟的重要介質，尤其心臟或肌肉組織需要額外能量時，CoQ10能適時的參與能量供給，脂溶性CoQ10同時也具有抗氧化作用之特性。
肌毒性的另一可能機轉為，mevalonate 生合成機轉被阻斷，同時使CoQ10合成機轉也受到抑制，當存於粒線體內的能量產生共同因子-CoQ10消耗殆盡後，無法適時的參與細胞 能量供給與抗氧化保護作用，會造成這些器官組織的損傷。
Lovastatin被證實會降低約33%的心肌含CoQ10濃度；另一研究顯示，連續四週每天simvastatin 20mg，血中CoQ10平均降低 2%。在鬱血性心臟衰竭病變的研究，可發現患者CoQ10 濃度普遍偏低，當給予補充 CoQ10 治療後，可由心電圖觀察到心肌功能 明顯改善的變化。因此高血脂病患在statins治療期間補充適量的 CoQ10，對改善心肌病變是有其正面意義。
Alfred G. Gilman 與Martin Rodbell發現G蛋白質(guanosine triphosphate [GTP]- binding regulatory proteins，鳥糞嘌呤核三磷酸調控蛋白 )，
在細胞內之訊號傳導過程中所扮演的角色，獲得 1994 年諾貝爾醫學獎 23。G 蛋白質是細胞膜上周邊蛋白(peripheral protein)的其中一種，參與細胞訊號傳遞(signal transduction)，即G蛋白質接受血液中各種荷爾蒙(1級信使，1st messenger)的訊號後，按不同訊息需求，再經由 2 級信使 ( 如：cAMP，Ca++，IP3 [ Inositol 1,4, 5- triphosphate, 肌醇三磷酸])等，
分別進行各種酵素調控生理途徑(cascade)，維持細胞穩定生長與減緩細胞凋亡 。在生合成過程中，farnesyl及geranylgeranyl pyrophosphate經由 prenylation可以活化特定的G蛋白質如，Ras、Rac及Rho等，分別進行各種生理途徑，維持肌細胞穩定生長與減緩細胞凋亡。在pravastatin及lovastatin引起肌病變的研究中發現，補充farnesyl或geranylgeranyl pyrophosphate可有效的改善肌病變，而給予cho-lesterol卻無明顯效果。在另一項比較因運動或因 statins引起肌病變病人的研究，兩者同時補充farnesyl或geranylgeranyl pyrophosphate，可發現因statins 引起肌病變的病人，有較明顯的症狀改善情形。另一個研究發現，atorvastatin、lovastatin 及 simvastatin 在血管平滑肌細胞 ( vascular smooth muscle cells, VSMCs ) 會產生依隨劑量增加的細胞凋亡，此凋亡作用藉由減緩 VSMCs 的增生，而減少動脈粥樣硬化斑塊 ( plaque ) 的形成；然而在骨骼肌細胞所引起 的凋亡作用增加，卻會造成肌細胞的傷害 26,28。肌毒性的另一可能的機轉為，statin 藉由抑制某些 G 蛋白質的活性，增加細胞凋亡而造成肌細胞的傷害。
**Statins-肌毒性的比較**
肌毒性隨著 statins 血中濃度而增高，影響的因素除了藥物分佈體積如，年齡、性 別、身高體重；藥物代謝速率的降低如，肝、腎功能衰退及某些疾病如低甲狀腺 素、糖尿病與身體衰弱等；同時也包括病人併服藥物的交互作用影響。 台灣地區 ADR 通報中心統計 ( 1998~2002 ) 4，總數 41 例的 statins 不良反應通
報病例，其中女性多於男性 ( 23:16 )；30-50 歲有 4 例 ( 10% )，50-70 歲有 23
例 ( 56% )，71-90 歲有 10 例(24%)。造成不良反應的 statin 藥品包括，atorvastatin16
例 ( 39% )，simvastatin 15 例 ( 37% )，fluvastatin 5 例 ( 12% )，lovastatin 3 例
( 7% )，pravastatin 2 例 ( 5% )。在通報的 ADR 病例中，肌毒性病例有 18 例，其
中 6 例 ( 33.3% ) 為橫紋肌溶解症。 據美國 FDA 藥品不良反應通報系統 ( AERS )的統計 ( Jan.1990~ Mar. 2002 )
10,26，因 statins 引起的橫紋肌溶解症通報病例有 3,339 位，依年齡層分 50-75 歲
有 51%佔最多，其次 75 歲以上有 17.4%，最後 30-50 歲佔 7.2%；通報的 statin 藥品包括，cerivastatin56.9%，simvastatin18.3%，atorvastatin11.5%，
pravastatin7.3%，lovastatin4.4%，fluvastatin 1.6%。
依 AERS 分析 26，有 58%的通報病例為併服其他藥物而引起，包括 fibrates
( 38% )，digoxin( 5% )，cyclosporine ( 4% )，warfarin ( 4% )，macrolide
antibiotics(3%)，mibefradil ( 2% ) 及 azole antifungals ( 1% )；這些藥物大多是肝 臟 CYP450 ( CYP3A4, CYP2C9 及 CYP2D6 ) 抑制藥物。CYP3A4 抑制藥物如， 葡萄柚汁、azole antifungals、corticosteroids、macrolide antibiotics、
immunosuppressants、protease inhibitors 及 SSRIs，會增加 simvastatin、lovastatin、
atorvastatin 及 fluvastatin 的血中濃度。CYP2C9 抑制藥品如，warfarin、amiodarone、
diazepam、cimetidine、omeprazole 及 tricyclic antidepressants 會與 fluvastatin 交互
作用。CYP2D6 抑制藥物如，some antiarrhythmics、someβblockers、neuroleptics、
opioids 及 antidepressants 會增加 simvastatin、lovastatin 及 fluvastatin 的血中濃度。 另外 pravastatin 在肝臟的主要代謝途徑不經由 CYP450 酵素而是 sulfation，但仍 有為數相當的通報病例，值得注意。 除了 CYP 酵素抑制藥物影響 statins 的血中濃度外，statins 進入骨骼肌細胞的濃 度包括主動運輸與被動運輸作用。被動運輸能力隨藥品脂溶性增加，cerivastatin 是所有 statin 藥品脂溶性最高的，其他依序為 simvastatin、lovastatin、atorvastatin、
fluvastatin、rosuvastatin 及 pravastatin；理論上，親水性的 pravastatin 應有較小的肌毒性。最近發現，親水性藥品的排除也需經由 multidrug resistance protein 2( MRP2 ) 29 的中介才能離開細胞，此現象可由 pravastatin 併用 CYP3A4 抑制劑cyclosporin 引起肌毒性的病例發現，由於 cyclosporin 亦同時競爭 MRP2，而導致pravastatin 經由 MRP2 排除速率被抑制，造成 pravastatin 肌毒性發生。
Statins 併用 gemfibrozil 常造成肌毒性，但 gemfibrozil 並非經由 CYP450 代謝， 最近的研究發現 30,31，一些活性 acid-form statins 如，cerivastatin、atorvastatin 及 simvastatin 在肝臟首先快速的進行葡萄糖醛酸反應 ( glucuronidation )，形成不
穩定的葡萄糖醛酸化合物，隨後才被 CYP450 代謝，gemfibrozil 抑制葡萄糖醛酸 反應，使得這些 statins 的濃度增高，尤其以 cerivastatin 最明顯。
結語
Statins在肝臟細胞，抑制肝臟的膽固醇合成及增加肝臟細胞LDL-接受器數量與 活性，有效的降低血漿總膽固醇及 LDL-C 濃度。在血管平滑肌細胞，藉由減少
膽固醇及 LDL-C 對血管內皮組織傷害所產生的作用，減緩斑塊在血管壁上形
成，及穩定動脈粥樣硬化斑塊的作用。在骨骼肌細胞，因膽固醇的合成機轉被阻 斷，降低肌纖維細胞膜的穩定性；ubiquinone 合成機轉也受到抑制，無法適時參 與細胞能量供給與抗氧化保護作用；另一方面，G 蛋白質活性減低，造成各種酵 素調控生理途徑被抑制，無法維持細胞穩定生長與減緩肌細胞凋亡，可能引起肌 毒性。 肌毒性隨著 statins 血中濃度而增高，影響 statins 血中濃度如，藥物分佈體積改變、藥物代謝速率降低及併服藥物的影響。而併服藥物的交互作用包括，CYP 酵素抑制藥物，statin 的親脂/親水性，MRP2-介質及肝臟葡萄糖醛酸反應等。臨 床醫師給予病人處方 statins 這類藥品時，必須謹慎的檢視病人服用的所有藥物， 是否有可能發生藥物交互作用，尤其是老年病患更需小心，因為依照統計有一半以上的藥品不良反應，發生在這一族群中。
參考文獻
1.唐正乾，蔡東榮，王博仁，王德予。綜論 HMG-CoA 還原酶抑制劑 (Statins)。
內科學誌 2003; 14: 49-57.
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膽固醇（Cholesterol）
國立臺灣師範大學化學系劉嘉倫碩士生/國立臺灣師範大學化學系葉名倉教授責任編輯
膽固醇的化學式為C27H46O，膽固醇的名字源自希臘文chole（膽汁）、 stereos（固體）再加上結構中含有羥基所以在結尾加上”ol”。膽固醇是細胞膜的代謝產物，藉由血漿來運送，它是哺乳類動物細胞膜的主要維持和構成結構，膽固醇也是製造膽酸、類固醇激素和幾個脂溶性維生素不可缺少的成分。
膽固醇是動物體不可缺少的一部分，大部份是由肝臟來製造，約佔了每天總膽固醇的百分之二十到三十，其他部分像是腸道、腎上腺、生殖器官也都會製造。膽固醇被肝臟氧化成各種膽酸，膽酸伴隨著肝臟分泌的膽固醇進入膽汁，大約百分之九十五的膽酸被腸道重新吸收，剩餘的由糞便排泄。
動物脂肪是由三酸甘油脂和少量的磷脂和膽固醇的混合所組成，所以所有含有動物脂肪的食物所含有的膽固醇含量不一定，主要食物來源有乳酪、蛋黃、牛肉、豬肉、家禽和蝦。
總脂肪的攝入量尤其是飽和脂肪和反式脂肪，比膽固醇本身在血液中發揮更大的作用，飽和脂肪存在於全脂乳製品、動物脂肪，幾種類型的油和巧克力。 反式脂肪通常是來自部分氫化不飽和脂肪，研究顯示由於其不利健康的影響，減少或避免反式脂肪的飲食。反式脂肪常存在於人造黃油及氫化植物油，因此在許多快餐食品、零食、油炸或烘烤食物。
膽固醇在體內的合成是由乙酰輔酶 A（acetyl CoA）和一分子的乙酰乙酰輔酶A（acetoacetyl-CoA）進行脫水反應得到3 -羥基- 3 -甲基輔酶A（HMG – CoA），接著在還原酶催化下還原成甲羥戊酸，甲羥戊酸經磷酸甲羥戊酸轉變為5-焦磷酸甲羥戊酸，在焦磷酸甲羥戊酸脫羧酶催化下脫羧，生成活化的異戊二烯單位（異戊二烯焦磷酸）。
異戊二烯焦磷酸在異戊二烯焦磷酸異構酶的催化下轉化為二甲烯丙基焦磷酸。在二甲烯丙基轉移酶催化下，一個二甲烯丙基焦磷酸與一個異戊二烯焦磷酸頭尾縮合為牻牛兒焦磷酸。在牻牛兒基轉移酶的催化下，牻牛兒焦磷酸與另一個異戊二烯焦磷酸頭尾縮合成法尼基焦磷酸。兩分子法尼基焦磷酸在法尼基轉移酶或鯊烯合酶催化下頭頭縮合為前鯊烯焦磷酸，在NADPH還原下重排得到含有30個碳原子的鯊烯。鯊烯在鯊烯單加氧酶的催化下環氧化為2,3-環氧鯊烯，隨後在羊毛固醇合酶催化下發生一個複雜的由質子引發的環化反應，生成四環結構的羊毛固醇。下面連續發生一系列複雜的反應形成7-脫氫膽固醇，經還原得膽固醇。
膽固醇只微溶於水，它可以溶在血液中的濃度很小，因此膽固醇需要與脂蛋白結合才能運送到身體各部分，運輸膽固醇的脂蛋白有兩種，分別為低密度脂蛋白（LDL）與高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白膽固醇容易造成血管栓塞，造成心臟病或中風等其他嚴重的醫療問題，所以被認為是“壞”的膽固醇。而高密度脂蛋白膽固醇，因為能清除血管內的膽固醇，所以被認為“良性”膽固醇。
參考文獻：
http://en.wikipedia.org/wiki/Cholesterol
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脂質的代謝
脂肪酸進入細胞後會因細胞的代謝需要而進行以下的功能;
1三酸甘油酯(triacylglycerols)的合成(又稱lipogenesis), **主要合成的細胞為腸道細胞、脂肪細胞與肝細胞。**
2分解產生能量
3**合成細胞膜的物質**
圖12.1 三醯基甘油在小腸的消化和吸收
**飲食的脂肪由小腸吸收**
膽鹽是一種雙極性分子，可以當作生物界面活性劑，**將飲食中的脂肪轉變成膽鹽和三酸甘油酯的混合乳糜粒**（圖 17-1，步驟①）。
乳糜粒的形成會增加水溶性脂肪酶在小腸中分解脂質分子的能力，脂肪酶會將三酸甘油酯變成單酸甘油酯（monoacylglyc-erols，又稱 monoglycerides）、雙酸甘油酯（diacyl-glycerols，又稱 diglycerides）、游離脂肪酸，和甘油（步驟②）。
圖 17.1 脊椎動物對飲食中脂質的處理過程。
圖 17.2 乳糜微粒的分子結構。
表面是一層頭部基團朝向水溶液的磷脂層。內部（黃色）則是由三酸甘油酯組成，佔所有質量的80% 以上。有數種脫脂脂蛋白（B-48、C-III、C-II）會從表面凸出作為乳糜微粒在吸收和代謝時的訊號。乳糜微粒的直徑大約是100 到 500 nm 。
脂合作用(Lipogenesis) : Glycerol 3 phosphate或dihydroxy acetone phosphate與三個分子的acyl-CoA反應形成三酸甘油酯。
圖12.2 三醯基甘油合成
磷脂的分解
* Phospholipase可以催化水解Phosphoglyceride分子，依據水解位置的不同，可區分為phospholipase A1、A2、C與D。
* Sphingolipid 的代謝
* Sphigosine是由Palmitoyl-CoA與Serine開始合成，加入acyl基後再氧化成ceramide，再與phosphatidylcholine作用形成sphingomyelin。
Lipid biosynthesis
* Biosynthesis of fatty acids and eicosanoids
* Biosynthesis of triacylglycerol
* Biosynthesis of membrane phospholipids
* Biosynthesis of cholesterol, steroids, and isoprenoids
脂肪酸的合成:
脂肪酸的合成位於動物細胞的細胞質中，肝臟是主要的生產工廠。
**脂肪酸合成時機**:
低脂肪攝取、高醣類或高蛋白攝取。
**大部分脂肪酸的合成是由醣類而來。**
Glucose → Pyruvate (cytosol) → Pyruvate (mitochondria) → acetyl-CoA+OAA
→ citrate (mitochondria) → citrate (cytosol) → acetyl-CoA進行反應。
脂肪酸的合成是2個碳的Acetyl-CoA一個接一個接起來的，合成的起始反應是由Aectyl-CoA carboxylase所催化:
acetyl-CoA + CO2 + ATP → Malonyl-CoA是速率決定步驟。
圖12.12 丙二醯輔酶A的合成
The acetyl-CoA carboxylase reaction
The mammalian FAS I
* Seven active sites for different reactions lie in separate domain.
* The mammalian polypeptide functions as a homodimer (Mr. 480,000).
* The subunits appear to function independently. When all the active sites in one subunit are inactivated by mutation, fatty acid synthesis is only modestly reduced.
The structure of fatty acid synthase type I system
圖12.11比較在醯基攜帶蛋白質(ACP)的與輔酶A的磷酸泛酸(phosphopantetheine)基團
Acyl carrier protein (ACP)
The 4’-phosphopantetheine prosthetic group of ACP serves as a flexible arm, tethering the growing fatty acyl chain to the surface of the fatty acid synthase complex while carrying the reaction intermediates from one enzyme active site to the next.
Sequence of events during synthesis of a fatty acid
* The acetyl group of acetyl-CoA is transferred to ACP in a reaction catalyzed by MAT. The acetyl group is then transferred to the Cys-SH group of the b-ketoacyl-ACP synthase (KS).
* MAT: Malonyl/acetyl-CoA-ACP transferase
The enzyme shown in color is the one that will act in the next step.
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脂肪酸生合成
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The overall reaction for synthesis of palmitate from acetyl-CoA
1.7 Acetyl-CoA + 7CO2 + 7ATP →
7 malonyl-CoA + 7ADP + 7Pi
2. Acetyl-CoA + 7 malonyl-CoA + 14NADPH + 14H+ →palmitate + 7CO2 + 8 CoA + +
+
14 NADP+ + 6 H2O
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8 Acetyl-CoA + 7ATP + 14NADPH + 14 H+ → palmitate + 8 CoA + 7ADP + 7Pi + 14 NADP+ + 6H2O
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Subcellular localization of lipid metabolism
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Production of NADPH
大量的NADPH是合成脂肪酸必需的，胞質中NADPH的來源:
1 pentose phosphate pathway (佔大部分)
2 malic enzyme
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Shuttle for transfer of acetyl groups from mitochondria to the cytosol
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* Acetyl-CoA carboxylase的調控
* Acetyl-CoA carboxylase包含兩條subunit(dimer)，每一條sunbit上皆有biotin。當dimer聚合成polymer後(如檸檬酸增加)，催化反應進行。當malonyl-CoA成Palmitoyl-CoA增加時聚合作用被抑制。
* 昇糖素與腎上腺素的作用會磷酸化Acetyl-CoA carboxylase導depolymeration。
脂肪酸的分解(β-oxidation)與合成的差異
1 Location(位置):脂肪酸合成位置在細胞質，β-oxidation則在粒線體與peroxisome。
2 Enzyme:催化合成與β-oxidation的酵素是不同的
3 Thioester linkage不同:脂肪酸合成acyl-carrier是ACP蛋白，而β-oxidation則是CoA-SH。
4 Electron carriers: β-oxidation可以產生NADH與FADH2，脂肪酸合成則消耗NADPH。
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The triacylglycerol cycle
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Glucocorticoid hormones regulate the levels of PEP carboxykinase reciprocally in the liver and adipose tissue
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Glucocorticoid
* Acting through the glucocorticoid receptor, tissue steroid hormones increase the expression of the gene encoding PEP carboxykinase in liver, increasing gluconeogenesis and glyceroneogenesis.
* Stimulation of glyceroneogenesis leads to an increase in the synthesis of triacylglycerol molecules in the liver and their release into the blood.
* Suppress the expression of gene encoding PEP carboxykinase in adipose tissue; recycling of fatty acids declines as a result, and more free fatty acids are released into the blood.
* Affecting lipid metabolism in opposite ways: a lower rate of glyceroneogenesis in adipose tissue leads to more fatty acid release, whereas a higher rate in the liver leads to more synthesis and export of triacylglycerols.
* The net result is an increase in flux through the triacylglycerol cycle.
Regulation of glyceroneogenesis
PEPCK: PEP
carboxykinase
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Connection between glyceroneogenesis and diabetes
* High levels of free acids in the blood interfere with glucose utilization in muscle and promote the insulin resistance that leads to type 2 diabetes.
* A new class of drugs called thiazolidinediones have been shown to reduce the levels of fatty acids circulating in the blood and increase sensitivity to insulin
Thiazolidinediones
* Bind to and activate a nuclear hormone receptor called peroxisome proliferator-activated receptor g (PPARg), leading to the induction in adipose tissue of PEP carboxykinase.
* A higher activity of PEP carboxykinase then leads to increased synthesis of the precursors of glyceroneogenesis, which in turn increases the resynthesis of triacylglycerol in adipose tissue and reduces the release of free fatty acid from adipose tissue into blood.
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Thiazolidinediones used to treat type 2 diabetes
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動物中的脂肪酸代謝的調控
脂肪酸的代謝受到嚴密的控制
1 Allosteric effect
(一)Citrate 促進Acetyl-CoA → Malonyl-CoA的酵素，能促進acetyl-CoA carboxlase活性，脂肪酸的合成
(二)Malonyl-CoA 抑制Acyl-CoA進入粒線體(因為Malonyl-CoA能抑制carnitine acyltransferase I的活性。
(三)Palmitoyl-CoA : 1抑制pentose phosphate pathway。2抑制脂肪酸合成，抑制acetyl-CoA carboxlase。
圖12.16 細胞內的脂肪酸新陳代謝
2 Hormone effect
荷爾也可以長時間的影響脂肪酸的代謝，包含短時間(數分鐘內)，長時間(數小時或數天)。
1短時間(數分鐘內):荷爾蒙作用於目標細胞後引起代謝酵素的磷酸化或去磷酸化，影響關鍵酵素的磷酸化。
2長時間(數小時或數天):荷爾蒙可以改變關鍵酵素的數量，例如長時間不進食後再充足的進食，胰島素會促進lipogenesis的酵素的合成。
Long-Chain saturated fatty acids are synthesized from palmitate
Palmitate, the principal product of the fatty acid synthase system in animal cells, is the precursor of other long-chain fatty acids.
It may be lengthened to form stearate or even longer saturated fatty acids by further additions of acetyl groups, through the action of fatty acid elongation systems present in the smooth endoplasmic reticulum and in mitochondria.
Although different enzyme systems are involved, and coenzyme A rather than ACP is the acyl carrier in the reaction, the mechanism of elongation in the ER is otherwise identical to that in palmitate synthesis: donation of two carbons by malonyl-CoA, followed by reduction, dehydration, and reduction to saturated 18-carbon product, stearoyl-CoA.
脂肪酸的加長與去飽和反應
* 加長與去飽和反應可調節細胞膜的流動性(不飽和脂肪酸熔點低)，而且合成一些脂肪酸，如eicosanoids先質(arachidonic acid)；這兩種反應皆在SER中進行。
* 脂肪酸的加長作用是將合成或食物中的脂肪酸再加入兩個碳，碳源是malonyl-CoA。Acyl-CoA分子在Microsome的膜上進行去飽和作用。Desaturase催化O2與脂肪酸反應產生雙鍵，NADPH是電子的提供者。
* 剛合成出來的脂肪酸是飽和脂肪酸，再依細胞的需要palmitoyl-CoA能直接合成數種型式的脂質，如三酸甘油酯或磷脂質，或在ER(因為ER內有這些酵素)進行加長(elongation)與去飽和反應(desaturating reaction)。
Routs of synthesis of other fatty acids
* Mammals cannot convert oleate to linoleate or a-linolenate (shaded pink).
* Linoleate and a-linolenate are essential fatty acids for mammals; they must be obtained from dietary plant material.
Electron transfer in the desaturation of fatty acids in vertebrates
* Occurred on the lumenal face of the smooth ER
* Catalyzed by fatty acid-CoA desaturase, a mixed-function oxidase.
Routs of synthesis of other fatty acids
* Mammals cannot convert oleate to linoleate or a-linolenate (shaded pink).
* Linoleate and a-linolenate are essential fatty acids for mammals; they must be obtained from dietary plant material.
Action of plant desaturases
二十碳脂肪酸(eicosanoid)的代謝
許多重要的類二十碳脂肪酸是由arachidonic acid衍生而來，細胞的arachidonic acid大部分是儲存在胞膜之phosphoglyceride的第二個碳C2上。arachidonic acid由膜上釋出是合成Eicosanoid的速率決定步驟。
The “ cyclic” pathway from arachidonate to prostaglandins and thromboxanes
* Cyclooxygenase (COX), also called prostaglandin H2 synthase,is the enzyme of the smooth ER.
* Aspirin (acetylsalicylate) irreversibly inactivates the cyclooxygenase activity of COX by acetylating a Ser residue and blocking the enzyme’s active site, thus inhibiting the synthesis of prostaglandins and thromboxanes.
* Ibuprofen, a widely used nonsteroidal antiflammatory drug (NSAID), inhibits the same enzyme.
圖12.D 挑選的前列腺素(prostaglandin)和前列腺凝素(thromboxane)的合成
* PLA2(phospholipase A2)催化phosphoglyceride釋出arachidonic acid。一些類固醇的藥物可以抑制PLA2的活性，具有抑制發炎的特性。
* Arachidonic acid在cyclooxygenase(aspirin可抑制此酵素的活性)催化下先產生PPG2，再形成PGH2，然後再轉成PGE2、PGF2α與TXA2等衍生物。
* PGE2可以促進分娩，PGF2α由子宮分泌，會促進黃體的退化並減少助孕酮的分泌。
血小板結合thrombin後會釋出Arachidonic acid合成TXA2，血小板的凝集是由TXA2所啟動(thrombin是一個蛋白脢可切開可溶的血漿蛋白fibrinogen成fibrin，然後由凝血因子13(XIIIa)催化形成血塊)。
圖12.E 挑選的白三烯素的合成
* 另外Arachidonic acid亦可經由另一個途徑轉成白三烯素
* (leukotriene)，白三烯素(leukotriene)目前功能尚不清楚，但可能是一個具化學趨性或胞內訊息傳遞功能的分子。
磷脂質的合成
細胞膜是由雙層脂質構成，其主要組成為phospholipid與sphingolipid組成，phospholipid的合成主發生於SER與細胞質。合成Phosphatidylethanolamine開始於細胞質，ethanolamine被磷酸化，然後形成CDP-ehtanolamine，再進入SER中與DAG作用合成磷脂質。合成Phosphatidylethanolamine與Phosphatidylcholine的過程相似。
Biosynthesis of phosphatidic acid
https://www.ysp.com.tw/tw/magazine/33
Statin 類降血脂藥品與糖尿病的糾葛
文 / 彰化基督教醫院 藥學部 江怡蓉藥師
自 1987 年第一個 statin 類降血脂藥物問世後，statin 類自此奠定了在降膽固醇及預防心血 管風險中屹立不搖的角色。此外 statin 類由於其特殊的作用機制，除了降血脂外，也在許多 醫療領域上被廣泛研究及使用，然而隨著使用經驗增加，相關的安全性議題也逐漸浮現，例 如引發認知障礙、糖尿病等。Statin 類與糖尿病間之關聯性，大約可追溯至 2008 年發表的 rosuvastatin 重要臨床試驗 JUIPTER trial，試驗中發現到 rosuvastatin 組有較多的醫師通報發生 糖尿病的件數 (Physician-reported diabetes, 270 reports vs. 216 reports in placebo group, p=0.01)， 及稍高的糖化血色素 (HbA1c) 中位數值 (5.9% vs. 5.8%, p=0.001)2,3。自 JUIPTER trial 後，臨床 人員對於 statin 類可能提升糖尿病的發生風險，引發了濃厚的興趣及討論。美國及台灣食品藥 物管理署 (food and drug administration, FDA)，分別於 2012、2013 年因考量到藥品上市後的眾 多安全資訊及多個臨床試驗結果報告結果，要求於仿單新增藥品可能些微增加血糖及糖化血 色素上升風險之相關警語 2,3。
https://youtu.be/mNujvVcLG84
健保署自2019年2月1日起，針對兩大類高危險群病人，包括有急性冠狀動脈症候群病史，以及曾接受心導管介入治療或冠狀動脈繞道手術患者，放寬降膽固醇藥物的給付條件，將低密度膽固醇（LDL-C，也稱壞膽固醇）治療目標值從100mg/dL下修至70mg/dL，以減少發生心肌缺氧、心肌梗塞、腦中風等心血管疾病的機率。
輔大醫院副院長兼心血管中心主任、好心肝門診中心特聘心臟內科兼任主治醫師許寬立，在接受《好健康》會刊諮詢時表示，過去有不少研究證實，低密度膽固醇愈低愈好，本來認為低密度膽固醇降到100mg/dL以下，可延緩血管內斑塊的形成，已能有效降低心血管疾病發病率；後來有療效更強的降血脂藥物後，有研究用血管內超音波觀察冠狀動脈的硬化斑塊，發現低密度膽固醇若降到70mg/dL以下，斑塊的體積會縮小，血管變得比較不狹窄，這是顯著的反轉徵象。
//(研究這個 是榮耀神的行為 這樣的行為 因為要榮耀神 所以研究)
//若成功在這中年重現六塊肌 且維持 要多了解多少的東西 跟機制 這是榮耀神
https://youtu.be/hEwdJpjsGs4
51246 解開高低密度膽固醇之謎
這個比較清楚
//吃動物 會有膽固醇 改吃素?
//開始吃素? https://youtu.be/Fxm9OsUTPpU
20.02.10【名醫On Call】宋晏仁醫師談「降膽固醇藥物－維(危)他命S：Statin」
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