# 呼吸器相關性肺炎 Ventilator-Associated Pneumonia（VAP）共筆
> 請注意：本筆記中有穿插 **💡 Quiz／題目**
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:::spoiler 目錄
[TOC]
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## 流行病學（Epidemiology） <a name="流行病學-epidemiology"></a>
| 內容 | 數據 |
| --- | --- |
| **HAP**（Hospital-Acquired Pneumonia）為最常見之院內感染 | 139,000 HAP／年（德國）— **leading cause of death** |
| **HAP/VAP 發生率** | 5–20 例／1000 住院人次 |
| **VAP** 佔所有院內肺炎 **約 1/3**<br>(Incidence 2–16／1000 ventilator days) | ICU trauma & brain-injury 患者更高 |
| **經濟負擔** | 每名 VAP 患者醫療費 ↑ **≈ USD 40,000** |
| **ICU 住院日** | ↑ **約 7 天** |
| **VAP 歸因死亡率** | **10 %** （Melsen et al., 2011 *Crit Care Med*） |
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## 病理生理學 Pathophysiology <a name="病理生理學-pathophysiology"></a>
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## 診斷 Diagnosis <a name="診斷-diagnosis"></a>
- **台灣**：[插管後 **≥ 48 h** 之肺炎](https://pneumonia.idtaiwanguideline.org/guide/ch1-definitions.html#%E5%9B%9B%E3%80%81%E5%91%BC%E5%90%B8%E5%99%A8%E7%9B%B8%E9%97%9C%E8%82%BA%E7%82%8E)
- **德國**：插管 **48–72 h** 後之肺炎，採 **診斷準則組合（bundle）**
### 診斷標準 Diagnostic Criteria <a name="診斷標準-diagnostic-criteria"></a>
| 類別 | 內容 |
| ----------------------- | ------------------- |
| **主要 (Major)** | 新出現之 **胸部 X 光（CXR）或電腦斷層（CT）浸潤陰影** |
| **次要 (Minor)** *擇二* | **發燒、白血球增多／減少、化膿性氣道分泌** |
> 🔎 **不建議** [單獨使用 CRP、PCT 作為臨床監測和評估治療反應的依據](https://pneumonia.idtaiwanguideline.org/guide/ch3-4.html#%E5%9C%96-3-4-1-%E9%99%A2%E5%85%A7%E5%9E%8B%E8%82%BA%E7%82%8E%E5%8F%8A%E5%91%BC%E5%90%B8%E5%99%A8%E7%9B%B8%E9%97%9C%E8%82%BA%E7%82%8E-hap-vap-%E8%A8%BA%E6%96%B7%E6%B5%81%E7%A8%8B%E5%8F%8A%E8%99%95%E7%BD%AE)。
### 診斷流程 Diagnostic Pathway <a name="診斷流程-diagnostic-pathway"></a>
**當插管 ≥ 48 h 的病患快速惡化時：**
- 1️⃣ 立即 CXR 或胸部 CT
- 2️⃣ 採血培及 ETA/BAL
- 3️⃣ 若懷疑 MDR/真菌，同步送 PCR 或 galactomannan。
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## 病原體與危險因子 Pathogens & Risk Factors <a name="病原體與危險因子-pathogens--risk-factors"></a>
| **Gram‑positive** | **Gram‑negative** |
| --------------------------------------- | --------------------------- |
| **Staphylococcus aureus** (含 MRSA／ORSA) | **Pseudomonas aeruginosa** |
| | **Escherichia coli** |
| | **Klebsiella pneumoniae** |
| | **Enterobacteriaceae spp.** |
| | **Serratia spp.** |
> 臨床仍應依院內菌譜與培養結果決定抗生素。
:::spoiler 💡 Quiz：Name common pathogens of VAP?
- *Pseudomonas* spp.
- *Legionella pneumophila*
- *Chlamydia psittaci*
- *Klebsiella* spp.
- *Staphylococcus aureus*
* **建議答案（見下圖）**：
- `Pseudomonas spp.（尤以 P. aeruginosa）`
- `Klebsiella spp.`
- `Staphylococcus aureus（含 MRSA）`
> **但實際狀況仍需依地區流行病學來判斷**。
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### 多重抗藥性（MDR）之呼吸器相關肺炎的風險因子
> Risk factors for MDR VAP
* **過去 90 天內曾接受過靜脈注射的抗生素治療**
* **發生 VAP 時，患者出現敗血性休克**
* **VAP 發生前出現 ARDS**：因為這類型的患者先前可能已經接受一個療程的抗生素治療。
* **VAP 發生前，已住院五天以上**
* **VAP 發生前，曾接受急性腎損傷之腎臟替代療法(RRT)**
### 其他多重抗藥性（MDR）之呼吸器相關肺炎的風險因子
- 已知 **MRGN／MRSA 定植**
- 曾於 **南歐、亞洲、中東、非洲** 接受治療
- **結構性肺病（Structural lung disease）**：如患有 **COPD、Cystic Fibrosis** 的病人，就必須馬上想到有 MDR 的可能。
- **ICU 內 MDR 高盛行率（*Know your local hospital*）**：評估病患所處的 ICU 發生 MDR 的機率高不高，例如某些 ICU 會經常拿來治療 Cystic Fibrosis(CF) 疾病的患者，而在 Cystic Fibrosis 的患者的呼吸系統中，自然就存在著一些難治療的細菌（difficult bacteria to treat），**這就會增加在同一間 ICU 中，其他患者、新患者罹患 MDR VAP 的風險**。
> 資料來源：[Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society](https://doi.org/10.1093/cid/ciw353)
:::spoiler Epidemiology of MDR-Bacteria in Germany
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### 其他導致 VA 的病原體 — **Aspergillus spp.**
Aspergillus VAP 是近 4-5 年來比較常被拿出來探討的病原體。這是一種由真菌引起的疾病（Mycosis）。麴菌（Aspergillus）是普遍存在於環境中的黴菌（mold）。
**侵襲性麴菌感染（invasive aspergillosis） 確實不常見**，但對於病情嚴重和**患有嚴重疾病**（如：嗜中性白血球低下症（Neutropenia）、長期使用類固醇、接受過幹細胞或肺移植手術的患者以及**長時間插管且曾感染流感或 COVID-19）的患者而言，感染 invasive aspergillosis 的風險很高**。此外，根據研究指出，對於那些長時間插管通氣的**流感患者**而言，他們患上invasive aspergillosis 的比例為20%到30%。因此，對於那些病毒性肺炎、肺部疾病且住院時間較長的病人，我們也必須考慮 aspergillosis。就好比經常可以在支氣管微生物中檢測到的念珠菌屬（candida），通常在肺部不會被視為是病原體，所以在考慮治療方法的時候，可能就會被忽略，請特別注意真菌類的存在，尤其是**免疫功能嚴重低下的病人中**。
:::spoiler 推薦閱讀
- [常見的院內黴菌感染—侵襲性麴菌感染的診斷 陳柏齡、李南瑤](https://www.cdc.gov.tw/Uploads/archives/1b948082-c556-4a80-8ab9-ffc978de1b92.pdf)
- [新冠病毒感染後侵襲性肺麴菌病 林詩萍、施智源、劉伯瑜](https://www.cdc.gov.tw/Uploads/archives/e816bfb6-889e-4e81-942d-46153053ea89.pdf)
- [罕見念珠菌感染之概況（上）林巧梅、陳玉蓮、曾國鋆、謝禮雲、羅秀容](https://www.cdc.gov.tw/Uploads/archives/3532948e-c66a-4d71-ad1e-37a17e13dfe1.pdf)
- [罕見念珠菌感染之概況（下）林巧梅、陳玉蓮、曾國鋆、謝禮雲、羅秀容](https://www.cdc.gov.tw/Uploads/archives/8eab1351-ee45-497a-bbd1-68612665255a.pdf)
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> 相關題目：[重症醫學專科醫師聯合甄審委員會105 年重症醫學專科醫師筆試考題](https://www.seccm.org.tw/files/doctor_b/2016ExamAnswer01.pdf)
:::spoiler 長時間插管罹患aspergillosis風險的研究資料來源
* [Diagnosing invasive pulmonary aspergillosis in ICU patients: putting the puzzle together](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31361683/)
* [High Rates of Influenza-Associated Invasive Pulmonary Aspergillosis May Not Be Universal: A Retrospective Cohort Study from Alberta, Canada](https://doi.org/10.1093/cid/ciaa007)
* [Epidemiology of Invasive Pulmonary Aspergillosis Among Intubated Patients With COVID-19: A Prospective Study](https://academic.oup.com/cid/article/73/11/e3606/5876990)
* [Invasive aspergillosis in patients admitted to the intensive care unit with severe influenza: a retrospective cohort study](https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2213260018302741)
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## 預防措施 Prevention <a name="預防措施-prevention"></a>
💡 Quiz：Name preventive measures against VAP?（**列舉 VAP 預防措施？**）
| 核心措施 | 說明／重點 |
| ---------------------------------------------------------------- | ------------- |
| **Spontaneous‑breathing trials & daily sedation interruption** | 保持每日醒覺，及早評估拔管 |
| **Early mobilisation** | 促進肺部引流 |
| **Oral hygiene with chlorhexidine** | 減少口咽細菌負荷 |
| **Sub‑glottic secretion drainage** | 對長期插管有效避免微誤吸 |
| **Selective oral／digestive decontamination (SOD/SDD)** | 需醫院抗生素管理配套 |
| **頭端抬高 30–45°、限制插管時間** | 基本但關鍵 |
> ❌ **Deep sedation** 非預防手段，反而增加吸入風險。
> - **強烈建議：Spontaneous breathing trials & Sedation holidays**。
> - 其次是：Early mobilisation、Chlorhexidine 口腔衛生。
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## 經驗性抗菌治療 Empirical Therapy <a name="經驗性抗菌治療-empirical-therapy"></a>
### 常用第一線抗生素
| 藥物 | 覆蓋範圍／臨床注意 |
| ----------------------------------------------- | --------------------------------------- |
| **Piperacillin/Tazobactam 4.5 g q6h** (或持續輸注) | 首選；⚠ 罕見血小板減少症須監測 |
| **Meropenem 1 g q8h** | 高 MDR 風險或休克 ± 第二抗綠膿 |
| **Ceftriaxone 2 g q24h** | 無假單胞菌風險時可單用；不建議 routine 加 Metro |
| **Ampicillin/Sulbactam 3 g q6h** | 不涵蓋 *Pseudomonas*；可針對選擇性 GN |
| **Cefoperazone/Sulbactam (Brosym®) 2 g q8–12h** | 第三代頭孢 + βLI，補足 ESBL/GN |
| **Recarbrio® (Imipenem/Cilastatin/Relebactam)** | Carbapenem‑resistant *P. aeruginosa* 後線 |
#### 不建議作 VAP monotherapy
* **Azithromycin** — CAP atypical add‑on
* **Penicillin G** — 主要對 CAP 鏈球菌
:::spoiler 💡 Quiz：What anti-infective treatment for the OHCA patient would you start?
1. Ampicillin/Sulbactam
2. Piperacillin/Tazobactam
3. Meropenem
4. Vancomycin
5. Azithromycin
6. Ceftriaxone + Gentamicin
＞ **建議首選：Piperacillin/Tazobactam（4.5 g q6h，靜脈注射）**
:::
### 2024 德國 vs. 美國常規建議
| 臨床情境 | 德國 2024 首選／組合 | 美國常規做法 |
| --------------- | ------------------------------------------------------ | ---------------------------- |
| **無休克 & MDR 低** | Pip/Taz **或** Meropenem **或** Ceftriaxone | β‑lactam + Aminoglycoside／FQ |
| **休克或 MDR 高** | Meropenem ± Cipro/Levo 或 Amikacin（雙打抗綠膿） | 同左 + 經驗性 Vanco/Linezolid |
| **需 MRSA 涵蓋** | **Vancomycin** 15 mg kg⁻¹ q12h **或** **Linezolid** 600 mg q12h | 已預設併用 |
| **療程 & 劑量** | 多數 7–8 days 即足夠；48–72 h 重新評估，根據培養去升級 | 類似；流行 MRSA 故常三聯 |
> **劑量提示：** 休克病人應先給 loading dose，β‑lactam 建議「持續輸注 + TDM」確保 fT > MIC。
---
###
:::spoiler 美國指引 (U.S.) 圖片
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:::spoiler 德國指引 (Germany) 圖片
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### 抗菌治療開始時機 — 延遲越久，預後越差！
> - ＜ 24 h 給藥：VAP 死亡 **11 % (8/74)**；
> - ＞ 24 h 給藥：VAP 死亡 **40 % (13/33)**
> - **敗血性休克**每延遲 1 h 給藥，存活率 ↓ **約 7.6 %**
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## 新型抗生素 Novel Antibiotics <a name="新型抗生素-novel-antibiotics"></a>
### **Ceftazidime/Avibactam (Zavicefta®)**
| 特性 | 說明 |
| --- | --- |
| **組成** | Cephalosporin + β-Lactamase Inhibitor |
| **建議劑量** | **3 × (2 g / 0.5 g) 每日** |
| **抑菌譜** | Ambler Class A/C/D, ESBL, KPC, OXA-48, AmpC |
| **有效對象** | Carbapenem-resistant *P. aeruginosa*, ESBL *Enterobacteriaceae*, **KPC/OXA-48** |
| **臨床適應症** | Complicated IAI, cUTI, **HAP/VAP**<br>⚠ 無效於厭氧菌與 *Acinetobacter* spp. |
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### **Cefiderocol** — 鐵載體（Siderophore）頭孢菌素
| 項目 | 核心資訊 |
| -------- | ------------------------------------------------------------------------------ |
| **機轉** | 利用細菌鐵運輸蛋白主動進入胞內，閃避常見 β‑lactam 抗藥機制 |
| **活性** | 仍對 **KPC, OXA‑48, NDM** 及 CR‑*P. aeruginosa*, *Acinetobacter*, *Klebsiella* 有效 |
| **核准** | FDA 2019；台灣屬專案進口 |
| **臨床定位** | 當一線藥全耐藥之「救命後線」；須 ID 團隊審核 |
| **注意** | 價格昂貴；治療期間務必追蹤培養以監測新抗藥 |
:::spoiler 研究資料來源
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## VAP 患者的抗生素劑量使用
過往所有抗生素劑量制定，乃源自「健康志願者」試驗，無視 ICU 病人血流動力、腎功能、蛋白結合等劇烈變化。因此，'其實慣用「標準劑量」抗生素在 ICU 患者中，推測有 40–70 % 無法達到治療濃度。
敗血症發生率已超越大腸癌、乳癌與 AIDS，重症死亡率可達 82 %
> 重症感染患者若抗生素劑量不足，預後恐惡化。➡ **個人化劑量策略** 有助改善。
::: spoiler 資料來源
> https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22768873/
| 內容 | 數據 |
| --- | --- |
| **384 名**患者、**68 醫院**，平均 **APACHE II = 18** |
| **248 人**因感染治療；其中 **16 %** 未達 **50 % t > MIC** |
| 未達目標者的 **良好臨床結局** 機率 **↓ 35 %** |
| **Positive outcome** 與 **50 %、100 % t > MIC** 達標呈正相關 |
> **結論**：重症感染患者若抗生素劑量不足，預後恐惡化。➡ **個人化劑量策略** 有助改善。
:::
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## 抗生素 PK/PD 與劑量個人化 <a name="抗生素-pkpd"></a>
| Study (n = 384, 68 hospitals) | 結果 |
| --------------------------------------------- | --------------------------- |
| 16 % 患者未達 50 % fT > MIC | 其「良好臨床結局」機率 ↓ 35 % |
| Positive outcome 與 50 %、100 % fT > MIC 達標呈正相關 | **結論：重症感染需個人化劑量；TDM 可提升預後** |
## 殺菌動力學
### Time-dependent killing （時間依賴型殺菌）
- **關鍵**：藥物於結合位點之「時間」→ （重視 **fT > MIC**）
- **藥物**：β-lactams（cephalosporins, carbapenems, penicillin, monobactams）、oxazolidinones（Linezolid）、Clindamycin
### Concentration-dependent killing （濃度依賴型殺菌）
- **關鍵**：高峰濃度→ （重視 **Cmax/MIC**）
- **藥物**：Aminoglycosides（Gentamicin, Tobramycin）、Quinolones（Ciprofloxacin, Levofloxacin）
::: spoiler Pharmacokinetics of Piperacillin（圖片）
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## 併發症與治療策略 Complications & Management <a name="併發症與治療策略-complications--management"></a>
:::spoiler 💡 Quiz：OHCA 患者併發 ARDS 的最佳處置？
1. **Pronation therapy 16 h** 若 OI < 150
2. **Neuromuscular block 72 h**
3. **vA-ECMO immediately**
4. **NO inhalation ASAP**
5. **Protective ventilation**（低潮氣量、低平台壓）
> 答案
> - 強烈建議：Protective ventilation
> - 其次是：Pronation 16 h / 日（中～重度 ARDS）
> 補充：Neuromuscular 僅考慮短程 ≤ 48 h。而 VV‑ECMO 是用來「救援」的。
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## 重點整理（Take-Home Messages） <a name="重點整理-takehome-messages"></a>
* **VAP** 為 ICU 常見且致命感染源；限制侵入性呼吸器為最佳預防
* 常見病原：**S. aureus (含 MRSA)、Enterobacteriaceae、Pseudomonas spp.**
* ICU 住院愈久，MDR 風險愈高；延遲或不當治療大幅增加死亡
* 抗菌策略依 **當地指引 + 培養去升級（de‑escalation）**
* **Spontaneous‑breathing trials、daily sedation break、早期活動、口腔衛生、sub‑glottic drainage、SOD** 為核心預防措施
* **β‑lactam loading + 持續輸注 + TDM** 可優化時間依賴型抗生素療效
* **Cefiderocol** 等新藥為 3/4‑MDR GN 最後防線，須慎選避免濫用
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<div class="author-name">
<a target="_blank" rel="noopener noreferrer" href="https://www.facebook.com/thc1006" class="profile-name">蔡秀吉 Tsai, Hsiu-Chi</a>
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<div class="author-desc">
人生的收穫及樂趣，在於貫徹「胡椒鹽」原則（服務、教學、研究）<br> 而我人生的剩餘價值，則是帶給人世歡樂。
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