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tags: 科科小文
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# 【2025 年諾貝爾生醫獎】讓免疫系統「踩煞車」的守護者：外周免疫耐受機制
2025 年的諾貝爾生理與醫學獎頒給了美國的 Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell，以及日本的坂口志文 (Shimon Sakaguchi)，表彰他們發現了外周免疫耐受機制（peripheral immune tolerance，又譯周邊免疫耐受）。

## 免疫系統的功能與調節
我們的免疫系統就像是一支訓練有素的防衛隊，每天守護身體免於病毒、細菌等入侵者的攻擊。如果這支軍隊的識別系統出了錯，便可能誤將自己的細胞視為敵人，引發一連串**自體免疫疾病**，例如糖尿病、紅斑性狼瘡、或橋本氏甲狀腺炎。
為了避免這樣的「內戰」，免疫系統必須學會分辨敵我，這種能力稱為免疫耐受 (immune tolerance)。以前的科學家們普遍認為，那些會攻擊自身的免疫細胞會在胸腺發育時被淘汰，稱作中樞耐受 (central tolerance)。
但阪口志文在 1982 與 1995 年的研究，發現即使離開胸腺，免疫系統仍然有一組「外掛防護機制」在全身啟動，這就是周邊免疫耐受。[^1][^2]

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阪口志文的發現簡圖

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## 免疫系統的剎車關鍵：Tregs
阪口志文首先在小鼠身上觀察到一群能抑制其他免疫細胞的 CD4^+^CD25^+^ T 細胞。
這群細胞負責制衡免疫反應，防止過度活化，後來被命名為 調節性 T 細胞 (regulatory T cells, Tregs)。[^2]

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Tregs 可以調節細胞免疫

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2001 年，Mary Brunkow 與 Fred Ramsdell 則找到了這群細胞背後的分子機制。他們在一種名為 scurfy 的自體免疫病小鼠中，發現了 Foxp3 基因突變；該基因控制免疫抑制細胞的發育，一旦失效，小鼠的免疫系統便會暴走，攻擊全身組織。[^4]
在人類中，這個基因的突變也會造成罕見且致命的自體免疫疾病——**IPEX 症候群**（通常以 X 連鎖隱性方式在男性中遺傳），症狀常見頑固性腹瀉、第一型糖尿病和濕疹。[^3]

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Mary Brunkow 與 Fred Ramsdell 發現了 Fox3 基因與免疫失調疾病間的關係
Foxp3 基因位於 X 染色體上

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兩年後，阪口志文再次連結這些成果：Foxp3 是調節性 T 細胞的**核心基因**，也是免疫平衡的關鍵。[^5]
Foxp3 基因扮演著轉錄因子的角色，負責開啟 Tregs 的一整套免疫抑制程式，包括抑制其他免疫細胞的活性、調節發炎反應，以及維持免疫耐受。在缺乏 Foxp3 的情況下，無論是小鼠或人類，都會出現多重器官自體免疫現象。因此，這個基因幾乎成為「免疫剎車系統」的象徵。

## Treg 的醫學革命與未來發展
Tregs 的發現不僅改變了免疫學理論，也開啟了免疫療法的新方向。例如在自體免疫疾病治療方面，可以利用 Tregs 抑制免疫過度反應；癌症治療方面，可以透過抑制腫瘤內的 Tregs，提升免疫攻擊力；器官移植方面，可以減少排斥反應、延長移植存活率；在妊娠免疫耐受方面，則可以防止母體免疫系統攻擊胚胎。
目前以 Tregs 為基礎的各類療法方興未艾，臺灣也有廠商[致力於 Tregs 的製程與療法](https://news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=78920&range=news)。

現在的基因編輯技術發展成熟，也因此可以透過分子調控來細緻調節細胞的行為。
阪口志文團隊在今年便以 CRISPR 技術，找出多個控制 FOXP3 的基因調控網絡，為人工誘導 Tregs (iTregs) 開啟臨床應用的道路。[^6]

Tregs 的發現，再度讓我們了解，免疫學就是一種「動態平衡的藝術」，透過許多免疫細胞與分子調控機制，要分辨敵我、短 / 長期記憶，並且還有許多彈性的路徑，實在是一門複雜又迷人的學問。
今年得得主除了發現新的免疫調控途徑，也持續使用新的研究工具，繼續鑽研這些途徑在醫療上的可能，對於未來的各種療法都有相當大的貢獻。<span style="font-size:30px">🍵</span><font color="#999">2025.10.06</font>

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各類 Tregs 的發育與轉錄因子的調控途徑可以說是相當複雜[^7]

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#### 參考資料
[^1]: Sakaguchi, Shimon, Takahashi, Toshitada, & Nishizuka, Yasuaki (1982). Study on cellular events in postthymectomy autoimmune oophoritis in mice. I. Requirement of Lyt-1 effector cells for oocytes damage after adoptive transfer. *The Journal of experimental medicine*, *156*(6), 1565-1576.
[^2]: Sakaguchi, S., Sakaguchi, N., Asano, M., Itoh, M., & Toda, M. (1995). Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. *Journal of immunology* (Baltimore, Md.: 1950), *155*(3), 1151-1164.
[^3]: Bennett, C. L., Christie, J., Ramsdell, F., Brunkow, M. E., Ferguson, P. J., Whitesell, L., ... & Ochs, H. D. (2001). The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. *Nature genetics*, *27*(1), 20-21.
[^4]: Brunkow, M. E., Jeffery, E. W., Hjerrild, K. A., Paeper, B., Clark, L. B., Yasayko, S. A., ... & Ramsdell, F. (2001). Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. *Nature genetics*, *27*(1), 68-73.
[^5]: Hori, S., Nomura, T., & Sakaguchi, S. (2003). Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. *Science*, *299*(5609), 1057-1061.
[^6]: Chen, K. Y., Kibayashi, T., Giguelay, A., Hata, M., Nakajima, S., Mikami, N., ... & Sakaguchi, S. (2025). Genome-wide CRISPR screen in human T cells reveals regulators of FOXP3. *Nature*, 1-10.
[^7]: Trujillo-Ochoa, J. L., Kazemian, M., & Afzali, B. (2023). The role of transcription factors in shaping regulatory T cell identity. *Nature Reviews Immunology*, *23*(12), 842-856.