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# 【2022 年諾貝爾化學獎】鍵擊化學與生物正交化學，以及二度獲獎的 K. B Sharpless
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今年的諾貝爾化學獎公布了，不是頒給台灣很多人衷心期盼的翁啟惠博士，而是 Carolyn R. Bertozzi、Morten Meldal 與 K. Barry Sharpless 三人，以鍵擊化學與生物正交化學得獎。

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諾貝爾獎官方網站為本次化學獎得獎者繪製的漫畫圖，也呈現出得獎主題

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### 二度摘下化學獎桂冠的 K. B. Sharpless，與曾經二度獲獎的其他大大
本年度得主中，值得一提的是 K. Barry Sharpless 2001 年就以不對稱氧化催化反應得過諾貝爾化學獎（學有機合成的人應該對 [Sharpless epoxidation](https://en.wikipedia.org/wiki/Sharpless_epoxidation) 或 [Sharpless asymmetric dihydroxylation](https://en.wikipedia.org/wiki/Sharpless_asymmetric_dihydroxylation) 不陌生吧！），今年是第二次摘下諾貝爾化學獎桂冠，成為第二位二次獲得諾貝爾化學獎的人。

第一位得過兩次諾貝爾化學獎的人是 Frederick Sanger，分別在 1958 和 1980 年以蛋白質定序與核酸定序獲獎。

如果細數曾獲得超過一次諾貝爾獎的得主，依照第一次獲獎年代排列如下：
|得主|中文譯名|領域：第一次獲獎主題（年度）|領域：第二次獲獎主題（年度）|
|-|-|-|-|
|Marie Salomea Skłodowska–Curie|瑪莉居禮|物理獎：發現游離輻射（1903）|化學獎：描述與發表釙元素、純化與描述鐳元素（1911）|
|Linus Carl Pauling|鮑林|化學獎：化學鍵的性質（1954）|和平獎：反對核彈於地面試爆（1962，於 1963 年獲得）|
|John Bardeen|巴丁|物理獎：電晶體與相關效應（1956）|物理獎：[超導微觀理論](https://zh.wikipedia.org/zh-tw/BCS%E7%90%86%E8%AE%BA)（1978）|
|Frederick Sanger|桑格|化學獎：蛋白質測序（1958）|化學獎：[核酸測序](https://en.wikipedia.org/wiki/Sanger_sequencing)（1980）|
|Karl Barry Sharpless|沙普利斯|化學獎：[手性催化氧化反應](https://en.wikipedia.org/wiki/Sharpless_asymmetric_dihydroxylation)（2001）|化學獎：[鍵擊化學](https://en.wikipedia.org/wiki/Click_chemistry)（2022）|

所以 K. B. Sharpless 是第二位二度獲得化學獎、第三位二度獲得相同獎項、第四位二度獲得諾貝爾自然科學類獎項、第五位二度獲得諾貝爾獎的人。用不同分類數了那麼多次，是想表達諾貝爾獎自 1901 年開頒，至今 122 年也就 5 位二度獲獎者而已，今年就看到一位，真是令人興奮。

### 簡單介紹今年的得獎主題

**鍵擊化學**（click chemistry）由 K. B. Sharpless 在第一次獲獎那年提出，用來形容一些有機小分子在碳原子與其他原子間的鍵結反應過程，就跟我們點擊滑鼠，或者使用快扣一樣快速、有效率地完成。鍵擊化學的反應效率高、穩定且專一、反應起始物簡單、不需要高濃度就可反應，而且可以在室溫水溶液中反應，所以很適合在生物體中用來作為許多生物分子的標定。鍵擊化學的概念已經被廣泛應用在核酸、抗體、藥物、病毒等等的標定與檢測，也可以用來監控生物分子的合成與反應，對於檢測與生物化學的發展影響重大。
三位得獎者中 K. B. Sharpless 與 Morten Peter Meldal 的主要貢獻在於發現疊氮化物（azides）和炔烴類（alkyne）可以在亞銅離子（$Cu^+$）的催化下生成共價鍵，過程又快又精準，就像快扣一樣馬上就結合完成，這也是鍵擊化學的名詞由來。

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諾貝爾獎官網中關於鍵擊化學的[介紹資訊圖](https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/press-chemistry2022-figure2.pdf)。

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**生物正交化學**（bioorthogonal chemistry），研究的是可以在細胞與活體組織中進行，而且與原本生化反應互不干擾的化學反應。<font color="#a2a2a2">（數學中我們可以稱內積為 0 的兩個向量為正交；光學中的正交偏光，指的是互相垂直、互不影響的偏光。在這邊我們可以把生物正交化學的「正交」裡解為「獨立進行且互不干擾」的意思。）</font>

前兩位得獎者的鍵擊化學研究成果，讓我們得以在生物體內進行精巧、快速且準確的反應，但在生物體中使用到亞銅離子，雖然濃度不高，但仍可能干擾生物體本身的代謝甚至造成毒性，而本年度第三位得獎者 Carolyn Ruth Bertozzi 的生物正交化學研究洽可以補足這個缺陷。
Bertozzi 把疊氮化物接在單醣上送入細胞，而細胞在製造細胞膜表面的聚醣（glycan）標記時，負責合成具糖的酵素也會把這個帶有疊氮化物的單醣作為原料，最後把合成的產物送到細胞膜，這個策略稱為寡糖代謝工程（metabolic oligosaccharide engineering，MOE）。現在疊氮化物已經在細胞表面了，如果要和炔烴形鍵擊化學反應，理論上需要亞銅離子；但是亞銅離子會影響生物體原有的新陳代謝，怎麼辦呢？
這時候 Bertozzi 在 2004 年想到八元環炔（cyclooctyne）具有分子內高張力特性，遇到酚唑（phenylazide）會發生類似爆炸（德文 explosionsartig）的解環反應<font color="#e8e8e8">（Wittig, G., & Krebs, A. (1961). Zur Existenz niedergliedriger cycloalkine, I. Chemische Berichte, 94(12), 3260-3275.）</font>；之後設計出以八元環炔為主體的分子，在無需亞銅離子催化下，就可以在生物體中與疊氮化物行鍵擊化學反應形成三唑（triazole）化合物；如果在八元環炔上加一些螢光標記分子，就可以追蹤細胞中的醣類代謝過程與速度，而且反應過程與原本的生化反應互不干擾。

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諾貝爾獎官網中說明 Bertozzi 使用生物正交化學探討細胞醣類代謝的[介紹資訊圖](https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/press-chemistry2022-figure3.pdf)。
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透過生物正交化學反應，我們可以在活體生物／細胞中，利用不同的有機物分子來標記、修飾與追蹤生物的新陳代謝，研究複雜的生化反應與細胞訊息調控。事實上，現代生物學研究中常用的高通量定序、結構選擇性標記、蛋白質修飾等研究手段，都包含了生物正交化學的內涵與研究成果。目前還有更多以鍵擊化學與生物正交化學研究為基礎的螢光智慧染料與細胞學、蛋白體學方法正在研發中，可以期待奠基於這些學理，未來我們對於細胞生物學的瞭解可以更加深刻。

本年度諾貝爾化學獎的研究主題，對於推進人們對生化反應與細胞生物學的理解，有非常重大的貢獻。最後還是要再次讚嘆二度獲獎的 K. B. Sharpless，真是太神啦！

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[Compound Interest](https://www.compoundchem.com/about/)為本年度諾貝爾化學獎製做的資訊繪圖。

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#### 參考資料：
1. [高瞻自然科學教學資源平台對於鍵擊化學的介紹](https://highscope.ch.ntu.edu.tw/wordpress/?p=57912)
2. [中研院化學所謝俊結助研究員對生物正交性化學的介紹文章](https://newsletter.sinica.edu.tw/20251/)
3. 更多資訊可以參考[諾貝爾獎官網](https://www.nobelprize.org/)
4. Rostovtsev, V. V., Green, L. G., Fokin, V. V., & Sharpless, K. B. (2002). [A stepwise huisgen cycloaddition process: copper (I)‐catalyzed regioselective “ligation” of azides and terminal alkynes](https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1521-3773(20020715)41:14%3C2596::AID-ANIE2596%3E3.0.CO;2-4). *Angewandte Chemie*, *114*(14), 2708-2711.
5. Agard, N. J., Prescher, J. A., & Bertozzi, C. R. (2004). [A strain-promoted [3+ 2] azide− alkyne cycloaddition for covalent modification of biomolecules in living systems](https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja044996f). *Journal of the American Chemical Society*, *126*(46), 15046-15047.
6. Jewett, J. C., & Bertozzi, C. R. (2010). [Cu-free click cycloaddition reactions in chemical biology](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2865253/). *Chemical Society Reviews*, *39*(4), 1272-1279.
7. 這篇是 Bertozzi 第一篇發表生物正交性化學於活細胞中使用 MOE 的結果，也是諾貝爾獎委員會說明圖片中所引用的圖片來源：
Baskin, J. M., Prescher, J. A., Laughlin, S. T., Agard, N. J., Chang, P. V., Miller, I. A., ... & Bertozzi, C. R. (2007). [Copper-free click chemistry for dynamic in vivo imaging](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2040404/). *Proceedings of the National Academy of Sciences*, *104*(43), 16793-16797.
8. Nature 期刊在 2021 年為生物正交化學做的回顧：
Scinto, S. L., Bilodeau, D. A., Hincapie, R., Lee, W., Nguyen, S. S., Xu, M., ... & Fox, J. M. (2021). [Bioorthogonal chemistry](https://www.nature.com/articles/s43586-021-00028-z?fbclid=IwAR2kA6FO6hgorT31SuwXLt0NWN0pDqawFZkkE7YemrO9PD_5Toe_0WPK7-A). *Nature Reviews Methods Primers*, *1*(1), 1-23.

<span style="font-size:30px">🍵</span><font color="#999">2023.10.04</font>