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# Heart rate variability in coronary artery disease
> H. V. HUIKURI
> From the Division of Cardiology. Department of Medicine. Oulu University. Oulu. Finland
## 導論
心率變異性（HRV）是指心率在平均心率附近的波動量，反映了自主神經和其他生理調節系統對心臟功能的調節。從動態心電圖 (ECG) 記錄中測量 HRV 是研究對心臟的神經和其他生理影響大小的有用方法。心率變異性測量是非侵入性的，易於執行，並且在患有心臟病的患者中具有相對良好的可重複性 [1, 2]。HRV 分析目前在臨床心臟病學中最重要的應用是對梗塞後患者的 HRV 測量，其中 HRV 降低表明心臟死亡風險增加 [3]。本綜述總結了 HRV 測量的方法和當前關於 HRV 生理基礎的概念，並詳細分析了冠狀動脈疾病 (CAD) 患者的 HRV 測量結果。
## 測量心率變異性
有兩種線性 HRV 測量方法:
- 時域分析 [1]
- 頻域分析 [2]

一個簡單的時域測量的例子是連續 R-R 間隔的標準差。如果在相對較短的時間內（< 5 分鐘）測量標準差，則它與 HRV 的呼吸部分最密切相關。對較長時期標準差的分析主要反映了 HRV 的低頻分量，它們構成了總 HRV 的主要部分。連續 R-R 間期的方均根差和連續 R-R 間期之間差值 > 50 ms 的心跳百分比是其他常用的時域度量，也主要反映 HRV 的呼吸分量。

使用 HRV 的功率譜分析，除了變異量之外，還可以量化心率的振盪頻率，並量化不同的頻域分量 [4, 5]。快速傅里葉變換算法和回歸模型都已用於 HRV 的頻域分析 [2]。自回歸分析可能具有比傅立葉方法更好的光譜分辨率，並且它能夠從更短的時間段進行有效的光譜估計。然而，這兩種方法可以可靠地量化 HRV 的不同成分，前提是 R-R 間期數據相當穩定，R-R 間期可以準確測量，並且可以可靠檢測偽影和異位搏動 (< 10%) 並用適當的 R-R 間期充分替代數據。頻域的技術要求比 HRV 的時域分析要嚴格得多。在可靠地進行 HRV 光譜分量的測量之前，必須手動預覽和編輯 R-R 間隔數據。目前大多數市售的高速和實時動態心電圖記錄分析系統似乎在這方面不夠用，因為自動系統在標記純竇間隔方面有些不准確，而且因為刪除片段缺乏足夠的替換程序。

對於頻域分析結果的報告方法，眾說紛紜。一些作者以絕對單位報告頻域頻帶下的面積 [2, 6, 7]，而另一些作者則通過將頻帶除以總功率與直流分量之間的差異來以歸一化單位報告分量 [5, 8, 91]。還有一些人考慮了平均 R-R 間隔變化對每個分量的影響，並將分量的平方根除以平均 R-R 間隔 [10, 11]。一般來說，頻譜分量的絕對單位為梗死後患者提供了最重要的預後信息，而由總方差和平均心率歸一化的單位可能會提供有關自主神經系統不同肢體活動的更多相關生理信息以及心臟自主控制的時間交互變化。

R-R 間期轉速圖（見圖 1）清楚地表明，在正常生理條件下，心率波動不是有規律的周期性和靜止的。相反，心率似乎在某個個體平均值附近隨機波動。最近開發了非線性方法，例如測量分形維數、R-R 區間變異性的相關維數或生成連續 R-R 區間之間差異的二維或三維圖，以描述看似隨機或“混亂”的行為R-R 區間動態[12-15]。非線性測量的臨床適用性目前尚不清楚，需要進一步的研究來闡明它。表 1 總結了 HRV 不同測量方法的優缺點，圖 1-7 顯示了 HRV 測量示例。
健康受試者心率變異性的時域和頻域分析:
曾經心肌梗塞患者心率變異性的時域和頻域分析:
心室性心跳過速退化為心室顫動的梗塞後患者的心率變異性進行時域和頻域分析:
從圖 1 所示的相應 R-R 間隔時間序列中對健康受試者的心率變異性進行分形分析。分形維數已通過 epsilon-blanket 方法進行分析:
從圖 1 所示的相應 R-R 間隔時間序列中對先前患有心肌梗塞的患者的心率變異性進行分形分析:
從圖 1 所示的相應 R-R 間期時間序列中，對一名心室性心跳過速退化為心室顫動的梗死後患者的心率變異性進行分形分析:

## 心率變異性的生理基礎
人們普遍認為，與呼吸有關的高頻 (HF) 振蕩的功率提供了對心臟的階段性傳出迷走神經輸入的標誌 [2, 4, 5]。低頻 (LF) 振盪主要由壓力反射弧中的負反饋引起，由直立位的交感神經和迷走神經活動以及仰臥位的迷走神經活動介導 [8, 9]。心率極低頻 (VLF) 振蕩的生理起源尚不清楚。 VLF 成分已被提議通過血管舒縮張力、外周血管阻力、體溫調節外周血流量調節和腎素-血管緊張素系統進行調節 [4, 16-18]。阿托品幾乎完全消除了所有頻域成分 [ll]，這表明迷走神經活動是 HRV 所有功率譜成分中最強的傳出調節劑。然而，傳入的肢體或刺激對不同的光譜分量有所不同。心率的 HF 0 振盪主要由肺傳入刺激和中樞神經系統調節。壓力感受器、感覺機械感受器和化學感受器遍布大血管、外周脈管系統和心室，它們可能主要調節心率的 LF 和 VLF 振盪[4, 16-18]。

對不同功率譜分量的生理起源的觀察主要在動物實驗和健康人類誌願者中進行 [4, 8-10]。因此，病理狀態下HRV不同成分的異常可能不能直接解釋為自主神經系統特定肢體的傳出活動減少或增加。心率自主調節降低的生理基礎和 HRV 的不同成分在病理條件下可能更為複雜，尚未完全了解 [19]。
## 心肌梗塞後心率變異性
心率變異性在梗死後患者中得到了最廣泛的研究 [20-26]。在梗死後的早期階段，下壁和前壁心肌梗死 (MI) 的 HRV 均降低。 LF/HF 比率的增加證明了梗死後階段的腎上腺素能佔優勢[27]。HF 成分進一步顯示從 MI 的非常急性期到恢復期的減少 [25]。VLF 和 LF 成分從早期到恢復期保持不變，並且與梗死引起的心室損傷程度有關 [25]。在急性心肌梗死後的第一年，HRV 的非光譜和光譜成分逐漸恢復 [28]。

儘管 HRV 的自主神經控制異常，但關於梗死後早期 HRV 鈍化的臨床意義的信息相對較少。 HRV 降低與急性心肌梗死患者的短期預後受損有關 [22、25] 和 Valkama 等人。已經表明，異常的交感迷走神經平衡通常先於重複性心室異位活動 [29]。這些觀察結果表明，在梗死後早期 HRV 降低可能會識別出急性 MI 並發症風險增加的患者，但需要進一步的研究來確定 HRV 在監測此類患者中的有用性。
## 無併發症的冠狀動脈疾病的心率變異性
關於單純性 CAD 患者 HRV 水平的信息相對較少，因為以前的大多數研究都包括有和沒有既往 MI 的混合患者群體，並且沒有仔細地將他們的患者與沒有 CAD 的同齡對照者進行匹配 [10 , 30].慢性 MI 會導致心室神經受體的破壞，從而導致自主神經調節的改變 [31]，並且衰老對迷走神經心率控制有顯著影響 [32]。此外，β 受體阻滯劑可能會影響 HRV 的測量 [33, 34] , 在以前的調查中沒有考慮 [10, 30]. Airaksinen 等人。在 CAD 的深呼吸測試中發現呼吸性竇性心律失常減弱 [30]。早野等人。報導了 HRV 的 HF 成分與 CAD 的血管造影嚴重程度之間存在負相關 [10]。其他研究尚未證實 HRV 鈍化與 CAD 嚴重程度之間的關聯 [30, 33]。

最近對相對較小的 CAD 患者群體進行的一項研究表明，與年齡匹配的健康受試者相比，CAD 患者的 HRV 的 24 小時平均頻域測量值沒有顯著降低 [35]。健康受試者有明顯的 HRV 晝夜節律 [36]，但這種節律在 CAD 患者中似乎減弱，並且他們對睡眠-覺醒節律的自主反應異常 [35]，這表明中樞調節的自主神經控制心率在 CAD 中改變。在高血壓患者中觀察到類似的 HRV 晝夜節律異常 [37]。

動物實驗表明，由於急性冠狀動脈閉塞導致的心肌缺血可能會同時激發來自心臟的迷走神經和交感神經傳入纖維 [38, 39]。Skinner 等人。證明在豬冠狀動脈閉塞期間心跳間隔的相關維度顯著降低[40]。在發生心室顫動之前，HRV 的這種非線性測量顯著降低。在超過三分之一的 CAD 患者中，冠狀動脈成形術期間的短暫冠狀動脈閉塞導致 HRV 立即發生變化 [41]。直接的自主反應是不同的，即一些患者的 HRV 增加而另一些患者減少，這些反應是不可預測的。最近的研究表明，與先前存在的嚴重狹窄的閉塞相比，輕度冠狀動脈狹窄的球囊閉塞更容易導致 HRV 的異常變化 [42]。因此，冠狀動脈病變的急性閉塞伴有輕微的預先存在的管腔狹窄似乎會導致更明顯的自主神經反應，這可能會改變這種閉塞的臨床表現。沒有關於短暫性動態缺血對 HRV 的影響或缺血引起的自主神經反應的臨床意義的相關信息。
## 冠狀動脈疾病的心率變異性和對病情發展的預測
HRV測量在臨床實踐中最重要的應用是MI後患者的風險分層。 **Kleiger 等人對多中心梗死後患者群體進行了回顧性分析，指出 R-R 間期標準差的降低與急性 MI 後前四年死亡率增加有關**[43]。此後，這一觀察結果也已在其他研究中得到證實 [7, 44-47]，如表 2 所示。當其他已知的預後因素（如左心室功能受損）、室性異位搏動、平均心率或其他臨床變量也被考慮在內 [7, 43-47]。雖然 HRV 降低的患者總體死亡風險增加，但 HRV 異常的預測價值在風險分層中相對較低。結合其他風險因素，如射血分數和晚期電位，風險分層的準確性顯著提高 [45]。

低 HRV 明顯與梗死後患者總體死亡風險的增加相關。Farrell 等人的結果。和比格等人。提示 HRV 受損與心律失常性猝死風險增加特別相關 [7,45]。與 HF 成分相比，HRV 的 VLF 和 LF 頻譜成分的減少似乎與心律失常性猝死風險的增加更密切相關 [7]。另一方面，Bigger 等人。據報導，HRV 降低還可以預測遠程 MI 患者的心臟死亡率 [48]，Rich 等人。在少數患有 CAD 但沒有先前 MI 的人群中顯示，HRV 降低顯著增加了心臟死亡的風險 [44]。在這些患者群體中，心律失常性心源性死亡的發生率相對較低，這表明低 HRV 也可能與非心律失常性心源性死亡的風險相關，例如急性冠狀動脈事件或進行性心力衰竭。

儘管有流行病學證據表明低 HRV 與心律失常性猝死之間存在關聯，但這種關聯的病理生理學聯繫仍然未知。我們小組觀察到，與非持續性 VT 發作相比，持續性室性心動過速 (VT) 發作之前 HRV 的頻域測量值降低 [49]。在非持續性 VT 發作之前似乎有 HRV 增加的趨勢，但在持續性 VT 之前沒有增加 [49]，這表明 HRV 反應異常可能會使心臟出現持續威脅生命的心律失常。然而，在持續 VT 發作之前 HRV 的測量值沒有突然的時間變化，這將支持低 HRV 與觸發危及生命的心律失常發作的病理生理過程有因果關係的觀點。
戈德伯格等人。已經表明，心室顫動之前是 R-R 間期的異常非線性動力學和 HRV [50] 光譜分析中的突然分叉。應更系統地研究這些觀察結果，以確定 HRV 的異常非線性動力學在 CAD 中危及生命的心律失常發生中的意義。

## 治療和心率變異性
由於低 HRV 和心臟死亡率之間的關係已得到充分證明，因此找到可以改善 HRV 的治療方法非常重要。在健康受試者和 CAD 患者中，β 受體阻滯劑治療已被證明可以增加 HRV [33, 34]。HRV 的這種改善被認為有助於 β 受體阻滯劑在缺血性心髒病中的保護作用。然而，尚不清楚β受體阻滯劑後HRV測量值的增加是否僅僅是由於心率降低或β受體阻滯劑是否真的增加了心率的迷走神經調節。東莨菪鹼是一種迷走神經藥，也被證明可以增加 HRV 的呼吸成分 [51]。血管緊張素轉換酶抑製劑也可以改善 HRV [52]，據報導體育鍛煉可以增加它 [53]。儘管有這些改善 HRV 的潛在方法，但我們不知道通過藥理學或其他方法改善 HRV 在預防心血管疾病發病率或死亡率方面的可能作用。

目前尚不清楚通過藥物治療或侵入性方法消除或減少缺血是否會改善心率的自主控制。矛盾的是，冠狀動脈旁路移植手術似乎會降低術後早期 HRV 的測量值 [54]。血運重建治療對 HRV 的長期影響尚不清楚。成功的冠狀動脈成形術似乎對呼吸性竇性心律失常沒有直接的有益影響 [55]。
## 結論和未來方向
從動態心電圖記錄中測量 HRV 目前是一種有用的非侵入性臨床和研究工具。可靠測量，特別是頻域分析的方法學和技術要求應統一，HRV非線性測量的方法學和臨床適用性值得進一步研究。除了梗死後患者的風險分層，低 HRV 對心血管事件的預測價值應在其他患者群體中建立，例如無 MI 的 CAD 患者和高血壓患者以及無心髒病臨床證據的健康受試者。還需要研究更準確地評估異常 HRV 與危及生命的心律失常、急性冠狀動脈並發症或進行性心力衰竭的易感性之間的關係，這些是心源性死亡的主要機制。重要的是要弄清楚低 HRV 是否只是與心臟發病率和死亡率增加相關的其他一些因素的標誌，或者 HRV 異常是否與 CAD 並發症有因果病理生理聯繫。