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A model-based analysis on social acceptability and feasibility," medRxiv, 2020. https://doi.org/10.1101/2020.05.19.20107524 ::: 講義中，疑問・質問・気になることがあったら，以下のURLからコメント下さい．ニコ動っぽくコメントが表示されます． https://commentscreen.com/comments?room=200706-covid19nagae --- # ご注意 長江を含め，この論文の著者は，いずれも，医学や感染症や疫学の専門家ではありません．あくまでも，**感染症ダイナミクスの基本原理**を記述する**シンプルな数理モデル**から，**最小限の仮定**で導き出せることを明らかにし，それを**日本に当て嵌めたらどうなる?** ということを述べたに過ぎません． そのため，この論文の結果をそのまま具体的な政策として**提言するものではありません**． また，この論文は**査読前のプレプリント**ですので，現時点では，内容の正当性が学術的に保証されているわけではありません． --- # はじめに 2019年頃に始まった**新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)**による感染症(COVID-19)の拡大は留まるところを知らない．2020年6月30日時点で，世界全体での感染者は**1000万人**，死者は**50万人**に及ぶ． 中国，イタリア，米国およびブラジルの経験から明らかなように，COVID-19は深刻な**医療崩壊**を招き得る． 現在のところ，効果的な薬理的治療法やワクチンは開発されていないため，多くの国で**非薬理的対策**(NPIs: non-pharmaceutical interventions)が取られている． --- - 放任(unmitigated)/集団免疫(herd immunity) - あえて経済活動を制限せず，積極的に感染を進めて**集団免疫**の獲得を目指す（Johnson 英国首相, 3/12） - [Ferguson report](https://www.imperial.ac.uk/mrc-global-infectious-disease-analysis/covid-19/report-9-impact-of-npis-on-covid-19/)発表(3/16)→「放任」からの方針転換(3/16)→本人も感染(3/27)→入院(4/5)→重篤化しICUに(4/6)→無事退院(4/12)． - 集団免疫と引き換えに**膨大な屍**を積む==危険極まりない政策==と認識されている． - 緩和(mitigation) - 学校閉鎖，集会・宴会禁止，活動自粛など“三密”に関わる経済活動の禁止・自粛 - とにかく感染者のピーク時期を遅らせ&抑える． - 封じ込め(suppression) - 強制力を伴う社会経済活動全般（外出・交流行動）の禁止 - 感染者を医療崩壊しない水準以下に維持し，==有効な治療手段が見つかるまで耐える政策==． 理想的な封じ込めを実現できているのは，現在，台湾ぐらい．しかし，ワクチン・特効薬の開発には**1年以上かかる**ため，ずっと経済活動を自粛するなんて不可能 → 消去法で考えると ==**集団免疫戦略**以外に出口戦略はない==． --- # 学者たちは何をしているのか <center>  </center> 溺れている？ > By one estimate, the COVID-19 literature published since January has reached more than 23,000 papers and is doubling every 20 days—among the biggest explosions of scientific literature ever. [Brainard, J. "Scientists are drowning in COVID-19 papers. Can new tools keep them afloat?," Science, May 13, 2020.](https://www.sciencemag.org/news/2020/05/scientists-are-drowning-covid-19-papers-can-new-tools-keep-them-afloat) ---- - 詳細・複雑なシミュレーションと高度な統計解析 → 具体的な戦略の決定には必要不可欠だが，**オーダーや分析の方向そのものが間違うと大変なことに** c.f. 「半自粛おじさん」による「8割おじさん」批判 - 膨大なモデル・パラメータの入力や推定精度によらず，**基本的&シンプルなモデル**から，オーダーを外さない方針("Rule of Thumb")を分析できないか? → 本研究のモチベーション --- # 本研究の目的 **集団免疫戦略**が viable になるための条件: - 社会的に許容可能である(socially acceptable) : 集団免疫を獲得するまでに覚悟しなければいけない(感染にともなう)死者数が，常識的な範囲内である(c.f. 「42万人が死亡(西浦教授)」などは，到底許容できない)． - 実現可能である(feasible) : 集団免疫を獲得するまでの期間，日々の感染者数が医療サービス容量以内におさまる(e.g. 重症患者数が感染病床数以下である，重篤患者数がICU病床数以下であるなど)． これら2つの条件が満足されるのは，どんな時か? --- # 本研究で明らかになること 日本を対象とした場合, ==感染致死率が既存の報告(e.g. Verity et al. ,2020)の1/10程度であり，**基本再生産数** が$R_{0}<2.0$程度==という仮定の下では，下記の2つ： 1. 致死率の高い**高齢者**(60才以上)の**徹底的な隔離・保護** 2. **非高齢者**に対する(マイルドな)**経済活動制限** を組み合わせることで herd immunity 戦略が viable になり得る．すなわち，重症患者数が感染病床数を超えず，かつ，総死亡者数が季節性インフルエンザ程度(年間1万人程度)となる． なお，日本での感染死亡率の低さ(感染者数の多さ)については，神戸大岩田先生のチーム[18]や東大児玉先生のチーム(5月15日記者会見)など，**臨床的知見** が蓄積されつつある． --- # 基本再生産数と集団免疫 ## 基本再生産数 $R_{0}$ 感染症の拡大力を表す重要な指標．(拡大初期において)一人の感染者が，感染期間中に発生させる二次感染者数． $R_{0}<1$なら感染は収束し，$R_{0}=1$なら感染者数は一定のまま，$R_{0}>1$なら感染が拡大する．季節インフルエンザでは$R_{0}=2$, 麻疹では$R_{0}=17$などと推定されている．COVID-19については，まだ良くわかっていない点もあるが，$R_{0}=2.5$前後とする文献をよく見かける(参考文献[6][7][8])． --- ## 集団免疫 基本再生産数は，**殆どの人が未感染(感受性を有する状態)の場合**の二次感染者数でしかない．もし，社会全体で $p$だけの人口が既に感染済(感染中だったり回復/死亡)の場合，感染者一人あたりの二次感染者数は， $$ R_{0} (1-p) $$ になるから，これが1を下回れば，すなわち，社会全体で $$ p^{\ast} = 1 - \frac{1}{R_{0}} $$ だけの人口が感染すれば，それ以上感染者が増えることはない．これを**集団免疫**(herd immunity)と呼ぶ． --- # 集団免疫の社会許容性 集団免疫を獲得するには，人口の$1-R_{0}^{-1}$が感染症に感染する必要がある．従って， 感染致死率を$\phi$ とする場合， $$ \left(1-\frac{1}{R_{0}}\right) \phi $$ だけの死者を覚悟しなければならない． COVID-19の場合，基本再生産数は$R_{0}=2.5$程度[6,7,8] (i.e. $p^{\ast}=0.6$)，感染致死率は$0.6\sim0.7\%$程度[9,10,11]と言われているため，人口の$3.6〜4.2\times10^{-3}$程度の死者を出すことになる．日本の人口をざっくり1億人とすると，死者は36〜42万人で，専門家会議の4月15日記者会見とも合致． この数値を信じる限り，<b style="color:red">集団免疫なんて無理、ゼッタイ。</b> --- ## そこで思考停止する？ - 42万人もの死者は出せない → 他人との接触を8割削減(専門家会議)． - 8割削減なんて無理&無駄. **半自粛**で十分(藤井教授@京都大学)． - 日本にはファクターXが存在(山中教授@京都大学) [東洋経済オンライン](https://toyokeizai.net/sp/visual/tko/covid19/)とかで見てみると，7月3日時点で - 検査陽性数: 18,950 (人口10万人あたり1.58人) - 重篤数: 32 (陽性数あたり0.1689%) - 死亡数: 976 (陽性数あたり5.15%) となっている(括弧内は対陽性数比)．ただし，最近では，血清学的検査(抗体検査)の結果，実際の感染者数は，上述の陽性数より**ずっと多い** (つまり，実際の感染重篤率・死亡率はもっと小さい)という主張が多く見られる．たとえば， - [独国ガンゲルト市(人口の14%，検査陽性数の5倍が感染)](https://twitter.com/mph_for_doctors/status/1248373159859859463) - [神戸大学 岩田先生のチーム(400〜850倍!)[18]](https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.26.20079822v2) - [東京大学 児玉先生のチーム(1000人中7人が感染済)](https://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/news/report/20200604.html) --- ## (大胆な?)仮定をおいた上で"もう一歩前"へ :::warning COVID-19に対して以下の2つを仮定: 1. 実際の感染者は，検査陽性者の**10倍程度**である(感染重症率，感染死亡率が既存報告の1/10)． 2. 基本再生産数は **$R_{0} \leq 2.0$ 程度**である ($p^{\ast}\approx 0.5$, 全人口の半数程度が感染すればそれ以上拡大しない)． ::: この仮定が当て嵌らない場合，**社会許容性**と**実行可能性**を満足しながら **集団免疫を獲得することはできない**．ワクチン・特効薬が開発されるまでコロナに怯えながら断続的な lockdown をくり返すしかない([e.g. Harvard大チームは2022年まで継続が必要と報告](https://science.sciencemag.org/content/368/6493/860)). --- # 研究の方針 - 感染症の拡大抑制問題を**最適制御問題**として捉える． - 感染症ダイナミクスの**基本的性質**を表すシンプルなSIR(*susceptible-infectious-recover*)モデルを用いて，最適な戦略を**半解析的**に求める(==大規模・複雑な数値シミュレーションや高度な統計処理・パラメータ推計を必要としない==)． --- # 提案戦略 上記の仮定の下で，下記2つを組み合わせた戦略を提案: 1. 致死率の高い**高齢者**の**徹底的な隔離・保護** 2. **非高齢者(活動群)** に対する(マイルドな)**経済活動制限** <table> <td>  </td> <td valign="top"> 上: 各時刻における感染者数(患者数) 中: 各時刻における既感染者数(患者数+退院・死亡数) 下: 非高齢者の活動水準(0:活動停止, 1:フル活動) $I_{c}$: **感染者容量**(感染者数の上限) $I_{\rm peak}$: 制御しない場合の最大感染者数 $A$: 制御戦略下での**最終感染者数** $p^{\ast}$: 集団免疫閾値 $T^{\ast}$: 活動制限開始時刻(感染者数が上限$I_{c}$に到達する時刻) $T^{\ast\ast}$: 活動制限終了時刻(活動群内で集団免疫が獲得される時刻) </td> </table> --- # SIRモデル $$ \newcommand{\HtS}{\hat{S}} \newcommand{\HtI}{\hat{I}} \newcommand{\HtU}{\hat{U}} \newcommand{\ODF}[2]{\frac{{\rm d}{#1}}{{\rm d}{#2}}} $$ 感染症の拡大状況を表現するための数理モデル．Kermack and McKendrick (1927)によって提案された． - **未感染者** (Susceptible) $\HtS(t)$ - **感染者者** (Infectious) $\HtI(t)$ - **回復/死亡者** (Recovered/removed) $\HtU(t)$ (本当は$R(t)$を使いたいところだが，**再生産数**と混同するので) 総人口を定数$N$とすると， $\HtS(t)+\HtI(t) + \HtU(t)=N$ ---- ## 感染状況の変化 社会経済活動に参加する各個人は，単位時間あたり$\alpha(t) \in [0, 1]$回，他の個人に接触する(接触相手は活動している相手の中から一様に選ばれる)と仮定． 従って，時刻$t$において，1人の未感染者(S)が単位時間あたりに感染者(I)と接触する機会は $\alpha(t) \HtI(t)$ で表される． **感染率**(未感染者が感染者との単位接触機会あたりに感染する確率)を定数$\beta \in [0, 1]$で表すと，単位時間あたりに新たに感染する人数は $$ \eta = \alpha(t) \beta \HtS(t) \HtI(t) $$ 感染者(I)が単位時間あたりに回復(死亡)する確率を，定数$\gamma \in [0, 1]$で表す． 平均的な感染期間を$D$とした場合，$D=1/\gamma$である．単位時間あたりに新たに回復(死亡)する人数は $$ \zeta = \gamma \HtI(t) $$ ---- 未感染者(S)は単位時間あたり$\eta$だけ減少する： $$ \ODF{\HtS}{t} = -\alpha(t) \beta \HtS(t) \HtI(t) $$ 回復(死亡)者 ( R)は単位時間あたり$\zeta$だけ増加する： $$ \ODF{\HtU}{t} = \gamma \HtI(t) $$ 感染者(I)は単位時間あたり$\eta$だけ増加し$\zeta$だけ減少する: $$ \ODF{\HtI}{t} = \alpha(t) \beta \HtS(t) \HtI(t) - \gamma \HtI(t) $$ ---- ## SIRモデルの無次元化 上述のSIRモデルをそのまま取り扱うのはちょっと面倒．そこで，以下のようにして無次元化する． 未感染者, 感染者, 回復(死亡)者を，総人口の比で表す: $$ S(t) = \HtS(t)/N, I(t)=\HtI(t)/N, U(t)=\HtU(t)/N $$ このとき，$S(t)+I(t)+U(t)=1$． 時間の単位を時計時刻ではなく平均感染期間$1/\gamma$にとる．つまり，$\tau=\gamma t$なる時間軸を考え，$S(\tau), I(\tau), U(\tau)$の$\tau$についてのダイナミクスを考える． $\ODF{t}{\tau} = 1/\gamma$に注意すれば， $$ \begin{align} \ODF{S(\tau)}{\tau} &= - \alpha(\tau) R_{0} S(\tau) I(\tau) \\ \ODF{I(\tau)}{\tau} &= \alpha(\tau) R_{0} S(\tau) I(\tau) - I(\tau)\\ \ODF{U(\tau)}{\tau} &= I(\tau) \end{align} $$ ここで，$R_{0}=\beta/\gamma$ は**基本再生産数**． ---- 簡単のために$R_{\alpha}(\tau) = \alpha(\tau)R_{0}$ とし，$\tau$に関する記述を省略すると，系の動学が以下のようにスッキリ書ける: $$ \begin{align} \dot{S} &= - R_{\alpha} SI & \dot{I} &= \left(R_{\alpha} S-1\right)I & \dot{U} &= I \end{align} $$ ちなみに $R_{\alpha} S$は**実効再生産数**と呼ばれる． --- # 提案戦略の定式化 まず，総人口$N$のうち，高齢者や基礎疾患保有者など，COVID-19に染感した場合に死亡するリスクの高い個人を，**隔離群**とし，経済活動から隔離し，徹底的に保護する．残る個人を**活動群**は，経済活動(および感染)を担うものとする． 活動群の規模を1に基準化し(i.e. $N\geq1$)，時刻$\tau$における活動郡内の未感染者，感染者および回復(死亡)者数を$S(\tau), I(\tau), U(\tau)$で表す． ---- ### 感染者容量と活動制限 感染病床数(もしくはICU病床数)は有限であるため，**医療崩壊**を起こさないためには， $$ I(\tau) \leq I_{c} $$ である必要がある．ここで，$I_{c}$は，感染重症化(もしくは感染重篤化)確率と感染病床数(もしくはICU病床数)から決まる定数であり，**感染者容量**と呼ぶ． 感染者数(I)のダイナミクスが$\dot{I} = (R_{\alpha}S-1)I = \left\{\alpha R_{0} S - 1\right\} I$で表されることを思い出そう．容量制約を満たすためには，$I(\tau)=I_{c}$となった時点で，$\dot{I} = 0$になればいいから，活動制限によって$\alpha$を以下にすることで，感染者数は$I(\tau) = I_{c}$のまま推移する． $$ \alpha(\tau) = \frac{1}{R_{0} S(\tau)} $$ ---- ### 活動制限の解除 この間，未感染者数は以下の式: $$ \dot{S} = - R_{\alpha} SI = -I = - I_{c} $$ に従って減少していくので，活動水準$\alpha$は徐々に増加する(制限が緩和される)．未感染者数が $$ S = \frac{1}{R_{0}} = 1-p^{\ast} $$ となった時点で活動制限を解除してよい(i.e. $\alpha=1$)．このとき，==活動群内では**集団免疫が獲得**できている==ため，それ以上は感染者が拡大することはない． ---- ### 活動制限下での最終感染者数 上記の活動制限の下で，最終的にどれだけの人数が感染するのか(i.e. **最終感染者数** $U^{\ast} = \lim_{\tau\rightarrow\infty}U(\tau)$) を求めたい． 実は，==ちょっとした数学のテクニック==を使うと，活動制御下での最終感染者数 は，以下の方程式: $$ U^{\ast} = 1 - v - \frac{\ln \left(1-U^{\ast}\right)}{R_{0}}, \quad v = I_{c} + \frac{1 + \ln R_{0}}{R_{0}} $$ に従うことが証明できる(興味がある人は論文のA.1を参照)． ### 高齢者隔離解除のタイミング 活動群が集団免疫を獲得した後，十分な時間$T^{\ast\ast} < T^{\ast\ast\ast}$が経過して$I(T^{\ast\ast\ast})$ が十分に小さくなった後であれば，高齢者の隔離を解除できる．このとき，高齢者の中から感染者が生じることはないと仮定できるから，社会全体での最終感染者数は $A = U^{\ast}$ と表せる． --- # 提案戦略の社会許容性と実現可能性 ## 社会許容性 活動群の感染致死率を$\phi$ とすると，社会全体では$\phi A$だけの個人が死亡することになる． いま，社会が許容できる感染死亡数を$\bar{N}$と表すと， 提案戦略が社会的に許容されるためには，以下を満足する必要がある． $$ \phi A \leq \bar{N} $$ この条件が満たされるか否かは，最終感染者$A$, 活動群の平均感染致死率$\phi$および社会的に許容可能な感染死亡数$\bar{N}$が判れば，==ただちに判別できる==． ---- ## 感染者容量 $I_{c}$ に関する条件 ### 実現可能性(0): 緩和の上限 ==ちょっとした数学のテクニック==を使うことで，放任主義($\alpha=1$)場合の感染者数$I(\tau)$の上限が $$ I_{\rm peak} = 1- \frac{1+R_{0}}{R_{0}} $$ となることが証明できる．放任よりも活動制限を緩和することはできない(i.e. 感染者容量$I_c$がこのピークを上回ることはできない)から， $$ I_{c} \leq I_{\rm peak}. $$ ---- ### 実現可能性(1): 医療サービス容量 感染者(I)は，ある一定の割合$\theta$ で重症化(もしくは重篤化)し，単位時間(=平均感染期間)の間，感染病床(もしくはICU病床)を占有すると仮定する． 人口$N$全体で$\mu$だけの感染病床数(もしくはICU病床)があるとすると，活動群規模($=1$)あたりの病床数は$N \mu$となるから，提案戦略が医療崩壊を招かないための条件は，感染者容量$I_{c}$が以下を満たすとき: $$ I_{c} \leq I_{\max} = \frac{N\mu}{\theta} $$ ---- ### 実現可能性(2)： 集団免疫獲得 社会全体で集団免疫を獲得するためには，活動群内の最終感染者数(i.e. 社会全体の感染者数) $A = U^{\ast}$が，社会全体の集団免疫閾値$p^{\ast} N$を下回ってはならない: $$ A \geq p^{\ast} N $$ ==ちょっとした数学のテクニック==により，最終感染者数は，感染者容量$I_{c}$について**非減少**であることが示せることから，この条件は，感染者容量に関する以下の不等式で表される: $$ I_{c} \geq I_{\min} = I_{\rm peak} - p^{\ast} N - \frac{\ln(1-p^{\ast} N)}{R_{0}} $$ ---- ## 感染者容量 $I_{c}$ に関する条件まとめ 感染者容量$I_{c}$についてのここまでの条件は，以下のようにまとめられる: $$ I_{\min} \leq I_{c} \leq \min\left\{I_{\max}, I_{\rm peak}\right\} $$ ただし， - $I_{\rm peak} = 1- \frac{1+R_{0}}{R_{0}}$ - $I_{\max} = N \mu /\theta$ - $I_{\min} = I_{\rm peak} - p^{\ast} N - \frac{\ln(1-p^{\ast} N)}{R_{0}}$. 以下はパラメータ： - $R_{0}$: 基本再生産数 - $p^{\ast} = 1 - 1/R_{0}$: 集団免疫閾値 - $N$: (活動群規模を1とした)人口全体の規模 - $\mu$: 人口全体での感染病床数(もしくはICU病床) - $\theta$: 活動群の平均感染重症化率(もしくは感染重篤化率) ---- $I_{\min}$と$I_{\rm peak}$は，基本再生産数$R_{0}$と活動群の規模$n=1/N$のみで特徴づけられる．ここに医療容量に応じた$I_{\max}$を書き加えれば，提案戦略の実現可能性を分析できる(後述)．  Figure 2. 基本再生産数$R_{0}$ごとの $I_{\min}$と $I_{\rm peak}$. --- # 日本を対象とした数値例 使ったデータ: - 活動群/隔離群の構成方法と集団規模: ある年齢以上を隔離群とし，その基準年齢として(1)50才, (2)55才, (3)60才, (4)65才の4ケースを採用．各ケースについての集団規模$N$は，厚生労働省の年齢別人口から算出． - 比較対象として(0)隔離政策を取らない場合も分析． - 各ケースについての活動群の感染致死率$\phi$および感染重症化率$\theta$: Verity et al.(2020)[9]の表1と表3に，日本の年齢別人口を乗じて導出．他の報告もだいたいオーダーはあまり変わらない． Table 1: 活動群の規模と感染重症化率・感染死亡率 ||Case 0| Case 1| Case 2 | Case 3|Case 4| |---|---|---|---|---|---| |活動群年齢|全員|〜49才|〜54才|〜59才|〜64才| |$n=1/N$|1 | 0.52 | 0.59|0.65|0.71| |感染重症化率$\theta$(%)|7.5|2.1|2.8|3.3|4.0| |感染致死率$\phi$(%)|1.9|0.066|0.13|0.17|0.34| ---- ### 社会的許容性 Table 2: 集団免疫獲得までの死亡者数(単位:千人) |基本再生産数$R_{0}$|集団免疫閾値$p^{\ast}$|Case 0| Case 1| Case 2|Case 3| Case 4| |---|---|---|---|---|---|---| |1.5|0.41|790|27|53|72|140| |2.0|0.50|1200|41|80|110|210| |2.5|0.60|1400|-|-|130|260| ※空のセルは活動群の規模が小さすぎるために，社会全体の集団免疫を獲得できない． :::danger 実際の感染死亡率が Verity et al.(2020)の**報告どおりだとすると**，現状で死亡者が1000人に満たない日本で集団免疫戦略が許容されることは**あり得ない!!** ::: ---- :::success → 感染死亡率が報告の 1/10 と仮定することにしよう - 無症状の感染者が多数存在するという報告がある[15-17]. - 日本を対象とした**血清学的抗体検査**の結果，実際の感染者が検査陽性数の400〜850倍と推計する報告もある[18]． ::: Table 2(改): 死亡率を1/10とした時の集団免疫獲得までの死亡者数(単位:千人) |基本再生産数$R_{0}$|集団免疫閾値$p^{\ast}$|Case 0| Case 1| Case 2|Case 3| Case 4| |---|---|---|---|---|---|---| |1.5|0.41|79|2.7|5.3|7.2|14| |2.0|0.50|120|4.1|8.0|11|21| |2.5|0.60|140|-|-|13|26| :::warning 季節性インフルエンザの年間死亡者数1万人を社会的許容可能性の目安とすると， Case 4 は厳しい． ::: --- ### 実行可能性 厚生労働省の調査による感染病床数 $\mu = 31,077$ を利用．各ケースにおける実効医療容量$I_{\max}=N\mu/\theta$と，$I_{\min}$および$I_{\rm peak}$.  :::success **Case 3**(60才以上を隔離)で，$R_{0} \leq 2.0$ならば， かろうじて医療崩壊を免れつつ，集団免疫を獲得できる!! ::: なお，重症化⇔感染病床数の代わりに重篤化⇔ICU病床数を使っても殆ど結果は代わらない． --- # おわりに 本研究では COVID-19 を対象として，**集団免疫戦略(herd immunity)**が**社会的許容**かつ**実現可能**となるための条件を明らかにした． 特に，基本再生産数$R_{0}$のみに基づいて $I_{\min}, I_{\rm peak}$を(半解析的に)求めることで，ある程度の実行可能性が判断できることを明らかにした． その上で，日本を対象とした数値計算を行ない， - 感染致死率・感染重症化率が一般的な報告の1/10 - 基本再生産数$R_{0}\leq2.0$ なる仮定の下で，60才以上の高齢者を完全に隔離し，残った活動群に対してマイルドな活動制限を加えることで，医療崩壊を免れながら集団免疫を獲得できることを明らかにした． --- # 参考文献 [1] World Health Organization. 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