# 法醫毒物學 - 影響死後血液中測得藥物濃度的因子

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## 死後重新分布現象

**基本機制**
- 細胞膜完整性喪失導致藥物從細胞內漏出
- 組織庫存回滲：肺、肝、心肌、胃內容物等高濃度器官→心腔近端血。
- 細胞/血液崩解與 pH 改變：蛋白結合改變、藥物游離度改變。
- 藥物從高濃度區域擴散至低濃度區域
- 採樣部位的差異可造成濃度相差高達7倍
- 姿勢與淤積、PMI/溫度、醫療介入（CPR/輸液/ECMO）等。

**影響死後重新分布的藥物特性**
- 分布體積(Vd)大於3-4 L/kg的藥物較易發生
- 鹼性及脂溶性高的藥物較易發生
- pKa值大於7的鹼性藥物較易發生
- 以藥物性質判斷：鹼性 + 親脂性高 + 分布容積（Vd）大 + 高蛋白結合 → 風險高。
- 典型：TCA、SSRI、非典型抗精神病藥、methadone／fentanyl、第一代抗組織胺、氯喹。
- 風險中：苯二氮平、安非他命類、合成卡西酮。
- 風險低：親水小分子、嗎啡/可待因（但可能受降解/產生影響，而非 PMR）。

## 採樣相關因素

**採樣部位**
- 心臟血液濃度通常高於周邊血液
- 最理想的採樣部位是結紮或夾住的股靜脈
- 不同採樣部位可能造成濃度差異

**時間因素**
- 死亡至採樣的時間間隔
- 檢體保存時間與條件
- 藥物代謝半衰期的影響

## 其他影響因素

**個體因素**
- 年齡(老年人因蛋白結合率下降而影響分布)
- 遺傳多型性
- 耐受性
- 潛在疾病

**外在因素**
- 細菌活性
- 復甦措施的影響
- 屍體腐敗程度
- 投藥途徑

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# 一、檢體部位與死後再分布（PMR）

* **部位差異（心血 vs 周邊血）**

* 機制：死亡後，肺/肝/胃等高濃度臟器的藥物向**心臟近端血液**擴散或回滲；組織崩解釋放藥物。
* 影響：**心血偏高**；周邊（股靜脈/髂靜脈）較穩定。
* 實務：優先採 **股靜脈血**（近端先結紮再採），同時留**心血**比較；必要時計 **肝/血比（L/B）**、\*\*心/股比（C/P）\*\*作為再分布線索（比值顯著偏高 → 高 PMR 疑慮）。

* **體位與血液再聚集**

* 機制：重力致血液淤積（依體位不同），加劇局部濃度差。
* 實務：記錄發現姿勢、翻動與冷藏時間；避開屍斑最明顯處採樣。

# 二、藥物本身的藥物動力學/化學性質

* **鹼性、親脂性高、分布容積大（Vd↑）、蛋白結合高**

* 機制：廣泛分布/組織儲存，死後易自臟器回滲入血。
* 例：**TCA、選擇性血清素回收抑制劑（如 citalopram/fluoxetine）**、抗精神病藥（quetiapine/olanzapine）、**methadone、diphenhydramine、chloroquine**。
* 影響：周邊血也可能上升，但**中心血影響更大**。
* 判讀：優先參考周邊血；輔以肝濃度與臨床/現場資訊。

* **酸性、親水性、Vd 小**

* 較少 PMR；但易受**溶血、腐敗 pH 變化**影響蛋白結合度（方向不一定）。

* **化學/酵素不穩定**

* 機制：體內/體外水解或降解。
* 例：**海洛因→6-MAM→嗎啡**、**可卡因→苯甲酰愛康寧（BZE）**、**GHB 生成/降解**。
* 實務：及時低溫、加防腐（如 **NaF** 對酒精/GHB）；同時測**母體＋代謝物**。

# 三、死後時間與環境

* **PMI（死後間隔）與溫度**

* 機制：時間越長、溫度越高 → 組織崩解/擴散越明顯；微生物活性↑。
* 影響：中心血濃度上升、部分藥物/酒精**體內生成**或**降解**。
* 實務：詳細記錄 PMI、運送與冷藏條件；進行**多基質比對**（玻璃體、尿、肝）。

* **腐敗/微生物**

* 機制：發酵產生**乙醇、1-丙醇**等；某些藥物被代謝或新生。
* 實務：酒精判讀參考**玻璃體/尿**、同時偵測**1-丙醇**等指標；嚴格低溫保存。

# 四、臨終與醫療介入因素

* **CPR、輸液/輸血、ECMO/透析**

* 機制：稀釋、分布重新分配，或直接移除游離藥物。
* 影響：**濃度可能下降或重新分布**；心血尤受影響。
* 實務：必記**急救紀錄**；必要時以**肝/尿/胃內容物**輔助推估暴露。

* **臨終期藥動學變化（休克、缺氧、酸鹼轉移）**

* 機制：pH 改變 → 藥物電離與組織/血分配改變；腎肝灌流下降。
* 影響：方向依藥物 pKa/分配而異；資料解讀需結合病程。

* **延遲吸收/藥胃庫（Body packer/胃內殘藥/緩釋劑型）**

* 機制：死亡後胃內容物回流或破裂 → 局部高濃度污染附近血液/心血。
* 實務：**同步檢驗胃內容物**，比對劑型與殘藥量。

# 五、檢體品質與保存

* **溶血、脂血、黃疸**

* 機制：基質效應 ↑，LC-MS/MS **離子抑制/增強**，或 GC 的共洗脫干擾。
* 影響：報告值**偏高/偏低皆可能**。
* 實務：同位素內標、基質相符校正、必要時改採 **SPE** 淨化。

* **抗凝與防腐**

* **NaF/KOx**：抑制糖解與微生物（酒精/GHB 必要）；過量氟鹽可能影響部分酵素法。
* **EDTA/Heparin**：與金屬酶、帶電化合物可能交互。
* 實務：同批次陰陽性 QC；保存 **4 °C（短期）/−20\~−80 °C（長期）**；限制凍融。

* **容器揮發/滲漏**

* 機制：揮發性溶劑（有機溶劑、NOIDS 溶劑殘留、酒精）損失。
* 實務：滿瓶、密封、冷藏；揮發物優先**頂空 GC**。

# 六、分析方法與量測不確定度

* **方法學偏差**

* 來源：不匹配基質校正、校正曲線外推、**carryover**、離子比判讀過寬、內標失效、標準品污染。
* 影響：濃度假性升/降。
* 實務：完整方法確效（選擇性、線性、精密度/準確度、**基質效應**、穩定性、殘留）；**稀釋完整性**與**再注射重現性**檢查。

* **報告與不確定度（MU）**

* 實務：在法庭報告中標示 LOD/LOQ、MU、方法限制與可能交互干擾。

# 七、個體與用藥史（生前因素）

* **耐受性與慢性用藥**

* 機制：相同濃度下臨床毒性不同。
* 實務：**濃度≠毒性程度**；必附病史/處方/查證訊息。

* **藥物交互作用**

* 例：**阿片×苯二氮平/酒精**（呼吸抑制加成）、**釋放型興奮劑×SSRI/MAOI**（血清素症候群）。
* 判讀：用藥組合比單一濃度更關鍵。

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### PMR 風險分級（高／中／低）

| 藥物類別 | 代表藥物（例） | 典型性質（趨勢） | PMR 風險 | 判讀備註（心血 vs. 股血、其他） | 替代／輔助基質建議 |
| ----------------- | ----------------- | -------- | ----------- | --------- | ------- |
| **三環抗鬱劑（TCA）** | Amitriptyline、Nortriptyline、Imipramine、Clomipramine | 強鹼、**logP 高**、**Vd 很大**、蛋白結合高 | **高** | 心血常顯著高於股血（C/P 可≫2）；肝庫存高，易PMR高估 | **股靜脈血**為主；比對**肝濃度**、**心/股比**；必要時取**腦/肌肉** |
| **SSRI/SNRI** | Citalopram、Fluoxetine、Sertraline、Paroxetine、Venlafaxine、Duloxetine | 鹼性、親脂、Vd大 | **高** | C/P 明顯偏高常見；慢性用藥者血中「致死/治療」範圍重疊大 | 股血＋肝；**玻璃體**對此類多數濃度低、僅作輔助 |
| **非典型抗精神病藥** | Quetiapine、Olanzapine、Clozapine、Risperidone | 鹼性、親脂、Vd大 | **高** | PMR 顯著；肝庫存特別高 | 股血＋肝；必要時**腦**或**膽汁**作定性支持 |
| **阿片類（高親脂）** | **Methadone、Fentanyl、Buprenorphine** | 高親脂、Vd大 | **高** | 中心血偏高明顯；濃度對臨床效應變異大 | 股血為主；測**肝**與**尿代謝物**（如 EDDP、norfentanyl）佐證 |
| **第一代抗組織胺** | Diphenhydramine、Doxylamine | 鹼性、親脂、Vd大 | **高** | C/P 常>2；易與鎮靜劑合併使用 | 股血＋肝；胃內容物可評估近時口服 |
| **抗瘧藥** | Chloroquine、Hydroxychloroquine | 親脂、Vd極大 | **高** | 肝/心肌庫存極高；PMR劇烈 | 股血＋肝/心肌 |
| **苯二氮平類（設計/傳統）** | Diazepam、Nordiazepam、Alprazolam、Clonazepam、Etizolam、Flualprazolam | 親脂、Vd大（但代謝慢） | **中（→高）** | 中度PMR；活性代謝物存在（例：Nordiazepam、desmethyl-etizolam） | 股血＋尿（代謝物）＋肝；髮可評估長期暴露 |
| **合成卡西酮** | **Mephedrone、Methylone（釋放型）**；**MDPV、α-PVP（抑制型）** | 鹼性、親脂中～高、Vd中～大 | **中** | 釋放型常伴**血清素症候群**；PMR中度、中心血略高 | 股血；**尿代謝物**（去甲/羥化、相II共軛）關鍵；必要時**胃內容物** |
| **安非他命樣興奮劑** | Methamphetamine、MDMA、4-FA | 鹼性、親脂中等、Vd中等 | **中** | 中心血略高；慢性使用者濃度與毒性不成比例 | 股血；尿代謝物（MA/AMP、HMMA/HMA）＋髮 |
| **阿片類（親水/低親脂）** | **Morphine、Codeine、6-MAM** | 親水、Vd較小 | **低（但不穩定）** | PMR低，但**酯類水解/生成**與微生物影響大（海洛因→6-MAM→嗎啡；屍後仍會變化） | 股血＋**尿/玻璃體**；同測**6-MAM**與嗎啡比值；冷藏/NaF |
| **其他常見抗癲癇/情緒安定劑** | Carbamazepine、Lamotrigine | 親脂中等、Vd中～大 | **中** | CBZ 偏中～高；代謝誘導與慢性使用使解釋更複雜 | 股血＋肝；髮可輔助慢性暴露 |
| **對乙醯氨基酚等親水小分子** | Acetaminophen、Caffeine | 親水、Vd小 | **低** | PMR低；但腐敗與稀釋（輸液）影響較大 | 股血；**尿**與**肝**（殘餘藥/代謝）比對 |

> 總則（速記）：**“鹼性 + 親脂 + Vd 大” → PMR 高**。TCA / SSRI / 非典抗精神病 / 高親脂阿片 / 第一代抗組織胺 / 抗瘧藥 ≈ 高風險；**BZD、興奮劑、卡西酮 ≈ 中**；**親水小分子與嗎啡/可待因 ≈ 低**（但受降解與微生物影響）。

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### 快速判讀與採檢建議

1. **部位優先順序**：股靜脈（或髂靜脈）＞心血（僅作對照）。高風險藥物務必同取**肝**；必要時腦／肌肉。
2. **比值參考**：心/股（C/P）顯著>1 提示 PMR；結合\*\*肝/血（L/B）\*\*強化判讀（TCA、SSRI、抗精神病常見 L/B 高）。
3. **基質特性**：

* **玻璃體**：酒精與電解質最佳；多數親脂藥物濃度低，只作輔助。
* **尿**：暴露證據與代謝物（BZD、卡西酮、阿片類）最有用；不代表當下效價。
* **胃內容物**：口服近時極具解釋力（劑型、剩餘量），可解釋心血異常高。
* **髮**：長期/慢性暴露（BZD、MA、阿片、卡西酮）佐證。
4. **操作控管**：高風險或不穩定藥物（海洛因/可卡因/GHB/酒精）務必**低溫、NaF/KOx 防腐、限凍融**，並**母體＋代謝物**併測。
5. **結合臨床情境**：CPR/輸液/ECMO、緩釋劑型、胃藥庫、耐受性與混合用藥（阿片×BZD/酒精；釋放型興奮劑×SSRI/MAOI）皆可扭曲濃度—毒性關係。