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# FEVER
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## 發燒
* 體溫由hypothalamus控制。
* 前hypothalamus和後hypothalamus的神經元接收兩種信號：
* 一個從周圍神經，傳輸信息從溫暖/冷受體在皮膚和
* 另一個從血液浴區的溫度。
* 這兩種類型的信號由hypothalamus的熱調節中心集成，以保持正常溫度
* 在中性溫度環境中，人體代謝率產生的熱量超過在36.5~37.5°C （97.7~99.5°F）範圍內保持核心體溫所需的熱量。
* 儘管環境變化，正常體溫通常保持不變
* 因為hypothalamus熱調節中心平衡了肌肉和肝臟代謝活動產生的過量熱量，以及皮膚和肺部的散熱
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* 根據對18-40歲健康個體的研究，平均口腔溫度為36.8°±0.4°C（98.2°±0.7°F），低水平為6 a.m和更高的水平在4~6.m。
* 最大正常口腔溫度為 37.2°C （98.9°F）， 在 6 a.m. 和 37.7°C （99.9°F） 在 4 p.m 這些值定義了健康個體的第 99 個百分位數
* 根據這些研究，將a.m.溫度>37.2°C （>98.9°F）或p.m°C為>37.7°C （>99.9°F） 將定義發燒
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* 正常的每日溫度變化，也稱為晝夜節律，通常為0.5°C （0.9°F）。
* 然而，在一些從發燒疾病中恢復的人中，這種每日變化可以大到1.0°C。
* 在發燒期間，日間變化通常保持，但在較高的baseline。
* 在幼兒期，每日溫度變化似乎已固定;相比之下，老年人的發燒能力會降低，即使在嚴重感染時，也只有適度的發燒
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* 直腸溫度通常比口腔讀數高 0.4°C （0.7°F）。
* 低口溫讀數可能是由於口腔呼吸，這是呼吸道感染和快速呼吸患者的一個因素
* 下食道溫度密切反映核心溫度。
* 耳膜溫度計測量來自鼓膜和附近耳道的輻射熱，並顯示該絕對值（未調整模式）或根據與臨床研究中獲得的實際核心溫度（調整模式）測量的輻射溫度做校正
* 這些測量雖然方便，但比直接確定的口腔或直腸值更多變異
* 成人研究表明，未經調整模式的讀數低於調整模式的耳膜溫度計，未調整模式的耳膜值比直腸溫度低0.8°C（1.6°F）。
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* 在月經的婦女中，a.m.的溫度在排卵前的2周內通常較低;然後隨著排卵而上升[0.6°C（1°F）]，並一直停留在該水平，直到男性出現
* 在黃體期中，circadian rhythm晝夜節律的振幅保持不變。
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### 發燒與體溫過高 FEVER VERSUS HYPERTHERMIA
#### 發燒是體溫升高，超過正常每日變化，並隨著hypothalamus設定點的增加而發生（例如，從 37°C 到 39°C）。
* 設定點從"正常熱"到fever水平的這種轉移非常類似於：將家庭恒溫器重置為更高的水平，以提高室內環境溫度
* 一旦hypothalamus設定點被提高，血管運動中心的神經元被啟動，血管收縮開始
* 首先注意到手和腳的血管收縮。
* 血液從週邊分流到內臟器官，基本上減少了皮膚的熱損失，讓人感到寒冷。
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* 對於大多數發燒，體溫升高1~2°C。
* 顫抖可以增加從肌肉的熱量產生 ; 然而，如果保熱機制能充分提高血液溫度，則不需要發抖。
* 肝臟產生的熱量也有助於提高核心溫度。
* 行為調整（例如，穿上更多的衣服或蓋棉被）有助於通過減少熱量損失來提高體溫。
* 保熱（血管收縮）和熱生產（顫抖和增加nonshivering發生）的過程一直持續，直到到血液浴hypothalamus神經元的溫度與新的"thermostat setting"相匹配。
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* 一旦達到該點，hypothalamus通過相同的熱平衡機制保持體溫度，heat loss through vasodilation 和流汗開始。
* 當hypothalamus設定點再次向下複位時（為了減少熱原的濃度或使用退燒劑），開始通過血管擴張和出汗產生熱損失。
* 出汗和血管擴張導致的熱量損失仍在繼續，直到hypothalamus水平的血液溫度與較低的設置相匹配。
* 行為變化（例如，脫衣服）有助於熱損失。
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## 大於41.5°C（>106.7°F）的發燒稱為高熱缺氧。
* 這種異常高燒可能發展在嚴重感染的患者，但最常見的發生在中樞神經系統 （CNS） 出血的患者。
* 在preantibiotic時代，由於各種傳染病引起的發燒很少超過106°F，有人猜測這種天然的"熱天花板"是由作為中央退燒劑的neuropeptides所調解的。
* 在極少數情況下，hypothalamus設定點由於局部創傷、出血、腫瘤或內在hypothalamus故障而升高。
* hypothalamus熱有時用來描述由異常hypothalamus功能引起的核心表現和疾病溫度的呈現。
* 然而，大多數hypothalamus損傷患者有低體溫，而不是高體溫。
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### 體溫升高並不代表發燒，而是體溫過高（中暑）。
* 體溫過高的特點是體溫不受控制地升高，超過身體散熱的能力。
* hypothalamus熱調節中心的設置不變。
* 與感染中的發燒相比，體溫過高並不涉及熱源性分子。
* 外源熱暴露和內源熱產生是高溫導致內部溫度高危險的兩種機制。
* 儘管對體溫進行生理和行為控制，但熱量產生過多很容易導致體溫過高。
* 例如，在炎熱環境中工作或鍛煉產生熱量的速度比外圍機制失去熱量的速度要快。
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### 區分發燒和體溫過高非常重要，因為體溫過高可能迅速致命，而且一般對退燒反應不一。
* 但是在緊急情況下很難區分。
* 例如，在全身敗血症中，發燒（高熱症）在發病時可能很快發生，溫度可能超過 40.5°C （104.9°F）。
* 體溫過高通常是根據核心溫度升高前發生的事件而診斷的，例如，熱暴露或使用干擾熱調節的藥物進行治療。
* 在中暑患者和那些服用阻止出汗的藥物的患者中，皮膚是熱的，但乾燥的，而在發燒時，皮膚可能因為血管收縮而變冷。
* 退燒藥不會降低高溫升高的溫度，而在發燒時，甚至在高熱症中，足夠劑量的Aspirin或對Acetaminophen通常會導致體溫的降低。
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### PATHOGENESIS OF FEVER
* PYROGENS熱原（Greek pyro，"火"）用來描述任何引起發燒的物質。
* 外源熱原來源於患者外部;大多數是微生物產品、微生物毒素或整個微生物（包括病毒）。
* 外源熱原的經典例子是所有克陰性細菌產生的lipopolysaccharide脂質多糖（內毒素）。
* gram-positive生物的pyrogens包括金黃色葡萄球菌的腸毒素和A組和B組鏈球菌毒素，也稱為超級抗原。
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* One staphylococcal toxin of clinical importance is that associated with isolates of S. aureus from patients with ==toxic shock syndrome.==
* 這些葡萄球菌和鏈球菌的這些產品在靜脈注射時，在1~10微克/千克的濃度下引起實驗動物的發燒。
* 內毒素是人類高度熱源性分子：當靜脈注射到志願者中時，2–3 ng/kg的劑量會產生發燒、白血球增多、CRP上升和全身不適癥狀。
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### PYROGENIC CYTOKINES
* CYTOKINES是調節免疫、炎症和造血過程的小蛋白質（分子品質，10，000~20，000 Da）。
* 例如，在幾種具有neutrophilia中，白細胞增多症的升高歸因於白細胞素（IL）1和IL-6。
* 一些pyrogenic cytokine也會引起發燒;以前被稱為內源熱原，現在被稱為pyrogenic cytokines。
* 包括IL-1、IL-6、腫瘤壞死因數（TNF）和ciliary neurotropic factor, IL-6家族的一員。
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* 發燒是interferon α therapy的副作用。
* 每個pyrogenic cytokine都由一個單獨的基因編碼，每種基因都被證明在實驗室動物和人類中引起發燒。
* 當低劑量（10–100 ng/kg）注射到人類身上時，IL-1和TNF會產生發燒;相比之下，IL-6的發燒需要1~10微克/千克的劑量。
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### 種類繁多的細菌和真菌產品誘導pyrogenic cytokine的合成和釋放。
* 然而，在沒有微生物感染的情況下，發燒可能是疾病的表現。
* 例如，發炎過程，如膜炎、創傷、中風和常規免疫，導致IL-1、TNF和/或IL-6的產生;單獨或組合，這些pyrogenic cytokine觸發hypothalamus，以提高設定點到發燒水平。
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### ELEVATION OF THE HYPOTHALAMIC SET POINT BY CYTOKINES
* 在發燒期間，前列腺素E2（PGE2）水平升高，
* 在hypothalamus組織和第三腦心室。
* PGE 2 的濃度在circumventricular vascular organs (organum vasculosum of lamina terminalis)附近最高，
* 即圍繞hypothalamus調節中心的擴大毛細管網路。
* 這些器官的破壞會降低熱原產生發燒的能力。
* 然而，大多數動物研究都未能證明，pyrogenic cytokine會循環進入大腦本身。
* 外源熱源和熱源pyrogenic cytokine似乎都與這些endothelium相互作用，這種相互作用是引發發燒的第一步，即將設定點提升至發燒水平。
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### ==Myeloid and endothelial cells==: primary cell types that produce pyrogenic cytokines.
* 熱源pyrogenic cytokine，如IL-1、IL-6和TNF，從這些細胞中釋放並進入系統迴圈。
* 雖然這些循環的pyrogenic cytokine通過誘導PGE2的合成導致發燒，但它們也誘導PGE2在周圍組織增加。
* 週邊PGE 2的增加是非特異性肌痛和經常伴有發燒的肌痛和動脈。
* 據認為，一些系統性的PGE 2逃脫肺的破壞，via the internal carotid進入hypothalamus。
* 然而，是大腦中PGE2的升高，才是開始提高核心溫度的hypothalamus設定點。
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### PGE2有四個受體，每個受體以不同的方式向細胞發出信號。
* 在四種受體中，第三種（EP-3）對發燒至關重要：當小鼠刪除這種受體的基因時，注射IL-1或內毒素后不會發燒。
* 刪除其他PGE 2受體基因使發燒機制保持不變。
* 雖然PGE 2對發燒至關重要，但它不是神經傳遞物質。
* 相反，PGE 2從hypothalamus內皮的大腦側釋放觸髮膠質細胞上的PGE 2受體，這種刺激導致cAMP的快速釋放，這是一種神經遞質。
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* 如圖15-1所示，從glial cells釋放的cAMP會啟動從熱調節中心延伸到該地區的神經元末梢。
* cAMP 的升高被認為是直接或間接地（通過誘導神經遞質的釋放）hypothalamus設定點變化的考慮因素。
* Distinct receptors for microbial products are located on the hypothalamic endothelium. 。
* 這些受體被稱為Toll-like receptors，在許多方面與IL-1受體相似。
* IL-1受體和Toll-like receptors具有相同的信號轉換機制。
* 因此，直接激活Toll-like receptors或IL-1受體導致PGE 2生產和發燒。
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### PRODUCTION OF CYTOKINES IN THE CNS
##### 大腦中產生的pyrogenic cytokine可能是中樞素出血、創傷或感染的超熱反應的原因。
* CNS的病毒感染誘發IL-1、TNF和IL-6的生產。
* 在實驗動物中，引起發燒所需的pyrogenic cytokine濃度比全身注射低幾級，直接注射到腦物質或腦心室時要低幾個數量級。
* 因此，在CNS中產生的pyrogenic cytokine可以提高hypothalamus設定點，bypassing the circumventricular organs. (室周器) 。
* CNS pyrogenic cytokine可能來自於CNS出血、創傷或感染的超熱。
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### APPROACH TO THE PATIENT
### PHYSICAL EXAMINATION
* 應確定發燒前history，包括接觸其他感染者或病媒。
* 用於測量口腔或直腸溫度的電子設備應一致地使用同一地點來監測發燒性疾病。
* 此外，醫生應注意，新生兒、老年患者、慢性肝功能或腎衰竭患者，以及服用glucocorticoid或接受抗細胞素治療的患者，在發燒時，由於發燒反應減弱，可能感染活動。
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### LABORATORY TESTS
* 包括完整的血液計數; WBC count、toxic granulations, and Döhle bodies, which are suggestive of bacterial infection.
* 中性粒細胞減少可能存在一些病毒感染。
* 測量發燒患者的循環pyrogenic cytokine是用的，因為pyrogenic cytokine的水平，如IL-1和TNF在迴圈往往是低的或不與發燒重合。
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* 然而，在低燒或疑似隱身疾病的患者中，最有價值的測量是CRP和ESR。
* 這些炎症過程的標記特別有助於檢測隱藏疾病。
* IL-6的測量，它可以誘導CRP的生成。
* 然而，雖然IL-6水平在發燒性疾病期間可能有所不同，但CRP水平仍然升高。
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### FEVER IN PATIENTS RECEIVING ANTICYTOKINE THERAPY
* 接受抗pyrogenic cytokine的治療的患者感染的風險增加，因為宿主防禦能力降低。
* 例如，潛在的結核分枝桿菌感染可以在接受抗TNF治療的患者中傳播。
* 隨著抗pyrogenic cytokine的日益增多，減少IL-1、IL-6、IL-12、IL-17或TNF在Crohn’s disease, rheumatoid arthritis, or psoriasis,
* 這些療法降低發燒反應的可能性應牢記在心。
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* pyrogenic cytokine活性的阻斷有明顯的臨床缺點，即降低宿主防禦水平，防止常規細菌和機會性感染，
* 如結核病和真菌感染。
* 使用monoclonal antibodies減少psoriasis中的IL-17會增加全身念珠菌病的風險。
* 在幾乎所有報告的與抗pyrogenic cytokine治療相關的感染病例中，發燒是呈現的跡象之一。
* 然而這些患者的發燒反應的鈍化程度仍不得而知。
* 在接受慢性glucocorticoid治療或抗炎劑（如非類固醇抗炎藥物（NSAIDs））的患者中，發燒反應也減弱。
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## TREATMENT
### Fever
#### THE DECISION TO TREAT FEVER
* 大多數發燒與自我限制的感染有關，如常見的病毒性疾病。
* 在這些感染中，可使用用退燒劑，因為：
* 沒有重要的臨床證據表明退燒藥會延遲病毒或細菌感染的解決，
* 發燒有助於從感染中恢復，或作為免疫系統的輔助劑。
* 簡而言之，用常規退燒藥治療發燒及其癥狀不會造成傷害，不會減緩常見病毒和細菌感染的康復。
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### 然而，在細菌感染中，不退燒有助於評估特定抗生素的有效性，
* 特別是在感染生物體缺乏陽性培養的情況下，而常規使用退燒藥物會掩蓋治療不當的細菌感染。
* 在某些情況下，保留退燒藥可能有助於診斷異常發燒性疾病。
* 溫度-脈搏分離（相對心動過速）發生在傷寒、布魯氏菌病、鉤端螺旋體病、一些藥物引起的發燒和事實性發燒中。
* 如前所述，在新生兒、老年患者、慢性肝或腎衰竭患者以及服用glucocorticoid的患者中，儘管感染了，可能不會發燒。
* 低熱症可以在敗血性休克患者中。
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### 有些感染有特徵模式，其中發燒發作按正常溫度間隔分離。
* 例如，瘧原蟲每三天引起一次發燒。
* 另一種復發燒與Borrelia infection有關，with days of fever followed by a several-day afebrile period and then a relapse into additional days of fever.
* 在Pel-Ebstein模式中，發燒持續3到10天，隨後是3~10天的不發燒期;這種模式可以是典型的Hodgkin’s disease and other lymphomas.
* 在cyclic neutropenia，每21天發生一次發燒，並伴隨中性粒細胞減少。
* familial Mediterranean fever遺傳性地中海熱患者沒有發燒週期。
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### 免疫療法、免疫低落和自體免疫性疾病的發燒
#### 在大多數自體免疫疾病和幾乎所有自體免疫疾病中，復發性發燒都有記錄。
* 雖然發燒是自體免疫疾病的表現，但復發性發燒是自身炎疾病的特徵（表15-1），including uncommon diseases such as
* adult and juvenile Still’s disease,
* familial Mediterranean fever, and
* hyper-IgD syndrome
* also common diseases such as idiopathic pericarditis and gout
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* 除了復發性發燒外，neutrophilia and serosal inflammation 是 autoinflammatory diseases的特色
* 與這些疾病相關的發燒通過阻斷IL-1與anakinra or canakinumab的活動而顯著減少。
* 因此，抗pyrogenic cytokine可減少自身免疫和自身炎性疾病的發燒。
* 雖然自體炎性疾病中的發燒由IL-1β調節，但患者對退燒反應也一樣。
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## 通過降低升溫的hypothalamus
#### 腦設定點來降低發燒，是熱調節中心PGE2水平降低的直接功能
* PGE2的合成取決於組織表達的cAMP。
* cAMP的基質是從細胞膜中釋放的arachidonic acid，此釋放是PGE2合成的速率限制步驟。
* 因此，cAMP的抑製劑是強效的退燒劑。
* 各種藥物的退燒效力與腦cAMP的抑制直接相關。
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* Acetaminophen是一種在外周組織中缺乏cAMP抑製劑，缺乏抗炎活性;然而，在大腦中，對Acetaminophen被p450細胞色素系統氧化，氧化形式抑制cAMP活性。
* 此外，在大腦中，另一種酶COX-3的抑制，由對Acetaminophen可能解釋這種退燒作用。
* 但是，在 CNS 之外找不到 COX-3。
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## 口服Aspirin和對Acetaminophen在減少發燒方面同樣有效。
* NSAIDs，如ibuprofen和COX-2的特定抑製劑也是極好的退燒劑。
* 慢性，高劑量治療退燒劑，如Aspirin或任何NSAID不會降低正常的核心體溫。
* 因此，PGE2似乎在正常的熱調節中沒有任何作用。
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## 作為有效的退燒劑，glucocorticoid有兩個機轉：
* 首先，與cyclooxygenase inhibitors (cAMP抑製劑)類似，glucocorticoid通過抑制磷脂酶A2的活性來減少PGE 2的合成，磷脂酶A2是從細胞膜中釋放的arachidonic acid所必需的。
* 其次，glucocorticoid阻斷熱源pyrogenic cytokine的mRNA轉錄。
* 有限的實驗證據表明，ibuprofen和COX-2抑製劑減少了IL-1誘導的IL-6的産生，並可能有助於NSAIDs的退燒活性。
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## 治療發燒的治療方案
### 治療發燒的目標首先是減少高hypothalamus的設定點，其次減少熱損失。
* 使用退燒減少發燒還可以減少頭痛、肌痛和動脈痛的全身癥狀。
* 口服Aspirin和NSAIDs可有效減少發燒，但會對血小板和胃腸道產生不利影響。
* 因此，對Acetaminophen是首選的退燒。
* 在兒童中，必須使用對Acetaminophen或口服ibuprofen，因為Aspirin會增加Reye’s syndrome風險。
* 如果患者不能服用口服退燒藥，可以使用NSAIDs的腸外製劑和各種退燒劑的直腸栓劑。
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## 強烈建議治療的發燒。
* 發燒會增加對氧氣的需求（即，每增加 1°C 超過 37°C，氧氣消耗增加 13%），並可以加重心臟、肺或 CNS 功能預先存在的損傷患者的狀況。
* 有febrile or nonfebrile seizure。
* 然而，目前還不清楚是什麼觸發了發燒性癲癇發作，而且絕對溫度升高與易感兒童發燒性癲癇發作的發生之間沒有相關性。
* 在超熱缺氧中，使用冷卻毯有助於降低溫度;
* 但是，在沒有口服退燒劑的情況下，不應使用冷卻毯。
* 在患有 CNS 疾病或創傷（CNS 出血）的發燒患者中，降低核心溫度可減輕高溫對大腦的有害影響。
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