# Prolactinome et THS :::info *Support de pair-aidance écrit par biyokea (📩 `@biyokea` sur discord, `biyokea@fransgenre.fr` par mail) de l'association [Fransgenre](https://fransgenre.fr/), me contacter en cas d'erreur/imprécision ou pour toute suggestion.* ::: **Les prolactinomes, ou adénomes à prolactine, sont des adénomes hypophysaires (tumeurs cérébrales non cancéreuses) sécrétant de la prolactine. Leur développement ayant été associé aux oestrogènes, la questions des liens avec les THS utilisés lors d'une transition peut se poser. Tour d'horizon.** :::spoiler {state=open} Table des matières :arrow_heading_down: [ToC] ::: # Oestrogènes et prolactinomes : pathophysiologie L'existence de liens entre oestrogènes et prolactine est bien établie dans la littérature scientifique, et ce depuis des décennies. De façon très générale, les oestrogènes stimulent la production de prolactine en agissant sur la croissance et la sécrétion des cellules lactotropes (cellules à prolactine). Ainsi, Endotext[^endotext] explique : > Estrogens stimulate prolactin secretion by several mechanisms: They bind to specific intracellular lactotroph cells receptors, though enhancing prolactin gene transcription and synthesis (238). They also inhibit tuberoinfundibular dopamine synthesis, stimulate lactotroph cell hyperplasia, downregulate dopamine receptor expression, and modify lactotroph responsiveness to other regulators (23,239) (Figure 2). Estrogen-induced hyperprolactinemia is dependent on the degree of estrogenization. Higher levels of estrogens in pregnancy and during ovulation increase prolactin levels with the last, contributing to a higher normal range of prolactin in pre-menopausal women. Ce fait, établi par la découverte progressive de nombreux mécanismes d'action théoriques et arguments cliniques (détaillés notamment dans Šošić-Jurjević et al., 2020[^sosic_jurjevic_2020]), pose la **question du rôle théorique et de l'impact clinique des oestrogènes dans les prolactinomes** (rôle dans leur incidence et rôle dans leur évolution). Les considérations autours des oestrogènes sont **aussi pertinentes pour la testostérone**, car elle se convertit en partie en estradiol par aromatase - en plus de considérations spécifiques aux androgènes, mais plus anecdotiques (non détaillées ici). # Rôle des THS & oestrogènes dans l'incidence des prolactinomes ## Chez les femmes cis Le récent consensus de la Pituitary Society sur le diagnostic et le traitement des adénomes hypophysaires secrétant de la prolactine[^ps_consensus] indique : > Oestrogens potently induce hyperprolactinaemia, but the influence of oral contraceptives on prolactinoma development is controversial. In a case–control analysis, there was a mildly increased risk of prolactinoma with menopausal hormone therapy as well as with combined oestrogen–progesterone oral contraceptives, but the risk with oral contraceptives was not present in the prospective cohort analysis. > > :::spoiler Traduction > > Les oestrogènes provoquent puissamment l'hyperprolactinémie, mais l'influence des contraceptifs oraux sur le développement des prolactinomes est controversé. Une étude cas/témoin retrouve un risque modérément augmenté de prolactinome avec les traitements substitutifs de la ménopause ainsi qu'avec les contraceptifs oraux combinés oestroprogestatifs, mais le risque était absent pour les contraceptifs oraux dans l'analyse prospective de cohorte. > ::: Ce paragraphe fait référence à l'article de Cote et al., 2022[^cote_2022] qui étudie utilisation de contraceptifs oraux (OC) et de traitement substitutif de la ménopause (MHT) et risque d'adénome hypophysaire. L'article rassemble une analyse cas/témoin et une analyse prospective de cohorte, sur deux bases de données différentes. L'analyse prospective portait aussi spécifiquement sur les prolactinomes ; les prolactinomes étant les adénomes hypophysaires les plus fréquent, les résultats sont extrapolés aux prolactinomes dans le consensus. L'article conclut à une **forte association positive entre utilisation de MHT et risque d'adénome hypophysaire**, et **possible plus faible augmentation du risque avec utilisation d'OC** (résultats incohérents entre les études). Les auteurices notent que ces résultats sont cohérents avec la littérature existante en suggérant une possible faible augmentation du risque d'adénome hypophysaire avec l'utilisation antérieur de contraceptifs oraux. D'un autre côté, iels notent que la suggestion par leurs résultats d'une forte association positive entre utilisation de traitement substitutif de la ménopause et risque d'adénome hypophysaire est inédite dans la littérature. ## Chez les personnes trans Si la littérature recense plusieurs cas de personnes transféminines sous THS (oestrogènes et souvent acétate de cyprotérone) ayant été diagnostiquées d'un prolactinome après leur THS, **il n'y a pas pour autant de preuve d'une plus grande incidence des prolactinomes chez les personnes transféminines sous THS**. L'article de Nota et al., 2018, portant sur l'incidence des tumeurs cérébrales bénignes chez les personnes trans sous THS[^nota_2018], est à ce sujet particulièrement intéressant. En première analyse, les auteurices trouvent de façon significative plus de prolactinomes chez les femmes trans sous THS qu'attendus dans la population générale féminine *(SIR 4.3, 95% CI 2.1-7.9)* comme masculine *(SIR 26.5, 95% CI 12.9-48.6)*. Mais, en analysant uniquement les cas symptomatiques de prolactinomes chez les femmes trans, iels ne retrouvent pas ces résultats ; au contraire l'incidence des prolactinomes est comparable à celle de la population générale féminine *(SIR 2.4, 95% CI 0.9-5.3)*. En effet, les données pour la population générale concernent des prolactinomes détectés car symptomatiques ; au contraire les prolactinomes de la cohorte des femmes trans n'étaient pas tous symptomatiques, mais détectés à la suite d'un bilan étiologique d'une prolactinémie de routine élevée. Sans ces prolactinémies de routines, 4 des 9 prolactinomes de l'étude n'auraient probablement jamais été identifiés et pris en charge. Les auteurices concluent donc à une **incidence similaire des prolactinomes chez les femmes cis et chez les femmes trans sous THS**, si l'on tente d'écarter un phénomène de surdiagnostic chez les femmes trans. La même étude ne trouve **pas de sur-incidence des prolactinomes chez les personnes transmasculines** sous THS (testostérone). # Rôle des THS & oestrogènes dans l'évolution des prolactinomes ## Chez les femmes cis Chez les femmes cis ayant un prolactinome, il est fréquent de prescrire soit des contraceptifs oestroprogestatifs, soit un traitement hormonal substitutif à base d'oestrogènes (estradiol ou autre), avec ou sans progestatif. Ces traitements pouvant réduire l'efficacité des agonistes de la dopamine, s'il n'y a pas de contre-indication, une surveillance de la prolactine est indiquée - surtout dans le cas des macroprolactinomes, les microprolactinomes ne grandissant que rarement. Diverses études ont investigué l'évolution des prolactinomes chez les femmes cis prenant des traitements comprenant des oestrogènes. Par exemple, Corenblum et al., 1993[^corenblum_1993] ont suivi 38 femmes pré-ménopause avec un diagnostic d'hyperprolactinémie (19 prolactinomes, dont 18 microadénomes et 1 macroadénome, ainsi que 19 hyperprolactinémies idiopathiques). Leur traitement oestroprogestatif (contraceptif oral ou oestrogènes conjuguées) a été suivi pendant 2 à 6 ans. Dans le groupe ayant reçu un traitement hormonal, une baisse significative de la prolactine a été observée, ainsi qu'une diminution de taille chez 6/15 des microprolactinomes, les autres n'ayant pas changé de taille. Dans le groupe ayant reçu un contraceptif, aucun changement significatif de la prolactine n'a été noté (malgré une tendance à la baisse), et 2/3 des microadénomes ont diminué de taille. Testa et al., 1998[^testa_1998], dans une étude similaire sur 8 femmes avec un diagnostic d'hyperprolactinémie idiopathque et 8 femmes avec un diagnostic de microprolactinome, trouvent des résultats similaires. Après deux ans de traitement par contraceptif oral, pas de changement significatif de la prolactine n'a été observé (malgré une tendance à la baisse), ainsi qu'aucun changement radiologique. L'influence des oestrogènes se voit aussi dans le cadre des grossesses, où les taux d'estradiol augmentent de façon très importante. Les taux de prolactine aussi, chez les femmes ayant un prolactinome comme chez les autres. Cependant, il est estimé qu'environ seulement 2.5% des femmes ayant un microprolactinome le voit se développer de façon symptomatique pendant leur grossesse (proportion un peu plus élevée pour une croissance non symptomatique, 4.5-5%). Par contre, dans le cas des macroprolactinomes (non-opérés ou non traités par radiation), le taux de croissance symptomatique est d'entre 18% et 31%[^melmed_2011][^bonert_2020]. ## Chez les hommes cis La testostérone est souvent prescrite aux hommes cis ayant des prolactinomes et chez qui le traitement par agoniste de la dopamine n'est pas suffisant pour rétablir un taux de testostérone normal. Les recommandations de la Pituitary Society[^ps_consensus] mettent en garde dans le cas des prolactinomes de grande taille en raison du potentiel de croissance de l'adénome, et mentionnent que la prise de testostérone, probablement par aromatisation en estradiol, peut réduire l'efficacité des agonistes de la dopamine. Le traitement n'est pas contre-indiqué, mais doit être surveillé. Le rôle des oestrogènes dans l'évolution des prolactinomes chez les hommes (cis) a particulièrement été mis en lumière dans le cas des macroprolactinomes (>10mm) et des prolactinomes géants (>40mm). Le début d'une prise de testostérone dans ces cas là entraine parfois (mais pas systématiquement) une augmentation importante de la prolactine, et dans certains cas une croissance de l'adénome. Des inhibiteurs de l'aromatase peuvent être utilisés, faisant baisser la prolactine (parfois jusqu'à des taux plus bas qu'avant l'introduction de la testostérone) et parfois faisant réduire la tumeur, ce qui peut souligner à la fois le rôle de l'estradiol et de l'aromatase[^zuniga_2024] [^akirov_2023]. ## Chez les personnes trans Il n'existe pas, à ma connaissance, de littérature scientifique sur l'évolution des prolactinomes à l'initiation de THS chez des personnes trans. Cependant, comme souvent, il est possible d'extrapoler la littérature existante sur les personnes cis sous THS. ## Risque d'apoplexie hypophysaire L'apoplexie hypophysaire est une complication rare (estimée à 0.2% annuellement dans les adénomes hypophysaires), mais grave, des adénomes de l'hypophyse dont font partie les prolactinomes. Le risque est plus important dans les macroadénomes et dans les tumeurs qui grandissent rapidement. La plupart des apoplexies hypophysaires surviennent sans facteurs précipitants, mais dans juqu'à un tiers des cas, un ou plusieurs de ces facteurs peuvent être identifiés. **Certains médicaments, commme les agonistes de la dopamine ou les oestrogènes, sont considérés des facteurs précipitants.** Il n'existe **pas de données précises sur le risque de précipitation** d'une apoplexie hypophysaire lors du début d'un traitement hormonal dans le contexte d'un adénome (à prolactine ou autre) hypophysaire ; mais **le risque théorique est probablement faible**. Cependant, par précaution, il est important d'**informer les patient·es** avec une tumeur hypophysaire (surtout en présence de potentiel facteurs précipitants) des symptômes d'un apoplexie hypophysaire, afin de pouvoir la prendre en charge précocement. Ces symptômes évocateurs sont principalement des maux de tête qui apparaissent soudainement et qui sont très intenses, mais comprennent aussi souvent des difficultés/impossibilité à bouger les yeux (ophtalmoplégie), des problèmes visuels qui apparaissent soudainement et s'aggravent, ou des problèmes neurologiques qui, idem, apparaissent soudainement et tendent à s'aggraver. Une prise en charge urgente est alors indiquée.[^iglesias_2024] # Recommandations ## Chez les personnes cis Le récent consensus de la Pituitary Society (2023)[^ps_consensus] indique : > - Unless pregnancy is desired, management of premenopausal women with microprolactinoma should include the option of adequate sex hormone replacement without other interventions (strong). > - Combined oral contraceptives can be used in women with hyperprolactinaemia treated with dopamine agonist therapy, but they might reduce efficacy of dopamine agonist therapy and could contribute to persistence of galactorrhoea (weak). > - Men with ongoing hypogonadism for more than 6 months while being treated for prolactinoma should be considered for testosterone replacement (weak). Caution is needed for large pituitary adenomas due to the potential for adenoma growth (weak). > - Replacement of oestrogen and testosterone (probably via aromatization to oestradiol) can reduce dopamine agonist efficacy. It is important to monitor effects of such treatment on serum levels of prolactin (weak). Le précendent consensus de la même société (2006)[^ps_consensus_2006] avait des recommandations similaires. Les recommandations de l'Endocrine Society (2011)[^melmed_2011] sont similaires (mais ne mentionnent pas le cas des hommes ayant un prolactinome et l'utilisation de la testostérone dans ce cas). Globalement, il est conseillé d'utiliser un THS (à base d'oestrogène ou de testostérone) chez les patient·es cis avec un diagnostic de prolactinome dans de nombreux cas, comme seul traitement ou non selon les cas. Des précautions sont de mise, principalement dans le cas des macroprolactinomes. ## Chez les personnes trans En l'absence de recommandations spécifiques aux personnes trans, il parait acceptable d'appliquer les mêmes recommandations. De façon générale : **avec l'initiation d'un traitement hormonal, il existe un risque théorique de baisse d'efficacité d'un éventuel traitement par agoniste de la dopamine** ; il faut donc **surveiller la prolactine** en initiation de traitement, et ajuster la dose en conséquence. **Le risque de croissance d'un microprolactinome est faible**, car ces tumeurs ne grandissent que rarement. Le risque de croissance d'un macroprolactinome, par contre, est plus important. Pour la **prise de testostérone** : il faut noter que chez les hommes cis ayant un macroprolactinome, la hausse de la prolactine et l'éventuelle croissance tumorale qui peut arriver sont liées à une hausse de l'estradiol (par rapport à une situation précédente d'hypogonadisme, avec testostérone et estradiol basse). La situation des personnes transmasculines est différente, puisque les taux d'estradiol n'augmentent généralement pas sous testostérone (mais restent stables ou baissent). Pour la **prise d'estradiol** : le (changement de) milieu hormonal est différent de celui des femmes cis, et si une hausse de la prolactine ou une croissance tumorale n'est généralement pas attendue, surtout dans le cas des microprolactinomes, il convient d'être prudent·e dans le cas des macroprolactinomes. Pour la **surveillance** : la prolactine peut être surveillée rapidement, par exemple dès 1 mois, en même temps que le suivi des taux hormonaux (qui peut se faire dès 1 mois[^pds1mois], même s'il est fréquent d'attendre 3 mois. Le suivi par IRM n'est pas systématique, mais est indiqué par exemple en cas de symptômes de croissance de la tumeur, ou selon l'éventuelle évolution de la prolactinémie. Il convient de prévenir du risque (très faible) d'apoplexie hypophysaire, des symptômes et de la conduite à tenir s'ils surviennent. # Conclusion :::success **Pour résumer :** - les oestrogènes jouent un rôle complexe dans l'incidence comme le développement des prolactinomes - la prise de **testostérone n'est pas associée à une plus grande incidence des prolactinomes** - la prise d'oestrogène est associée à une **incidence des prolactinomes similaire à celle des femmes cis chez les femmes trans** ; et à une incidence potentiellement élevée chez les femmes cis par rapport à celles ne prenant plus d'oestrogènes, selon les études et le type d'oestrogènes - la **présence d'un prolactinome ne contre-indique pas la prise de THS (oestrogène comme testostérone)** chez une personne trans ; - dans le cas d'un microprolactinome : la prise de testostérone comme d'estradiol s'accompagne d'un risque faible de croissance de la tumeur (ces tumeurs ne grandissent que rarement) - dans le cas d'un macroprolactinome : on peut s'attendre à une hausse de la prolactine et éventuellement à une croissance de la tumeur, sans que cela n'arrive systématiquement, avec la prise de testostérone comme d'estradiol - dans tous les cas : risque théorique de baisse d'efficacité du traitement par agoniste de la dopamine - dans tous les cas : surveillance de la prolactine, IRM si indiqué, information autour des apoplexies hypophysaires par précaution ::: <br> *Illustration :frame_with_picture: : Prolactinome* [^christin_maitre_2007]: [Adénomes à prolactine et estrogènes : grossesse, contraception, traitement hormonal estroprogestatif :link:](https://doi.org/10.1016/j.ando.2007.03.009), Christin-Maître et al., 2007 [^endotext]: [Pharmacological Causes of Hyperprolactinemia :link:](https://www.endotext.org/chapter/pharmacological-causes-of-hyperprolactinemia), Kolnikaj et al., 2024 [^ps_consensus]: [Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement :link:](https://doi.org/10.1038/s41574-023-00886-5), Petersenn et al., 2023 [^nota_2018]: [The occurrence of benign brain tumours in transgender individuals during cross-sex hormone treatment :link:](https://doi.org/10.1093/brain/awy108), Nota et al., 2018 [^zuniga_2024]: [Aromatase inhibitors as a therapeutic strategy for male prolactinoma resistant to dopamine agonists: a retrospective cohort study and literature review :link:](https://doi.org/10.1007/s40618-023-02231-z), Zúñiga et al., 2024 [^akirov_2023]: [The Role of Aromatase Inhibitors in Male Prolactinoma :link:](https://doi.org/10.3390/jcm12041437), Akirov et al., 2023 [^bonert_2020]: [Do nothing but observe microprolactinomas: when and how to replace sex hormones? :link:](https://doi.org/10.1007/s11102-020-01039-x), Bonert V., 2020 [^sosic_jurjevic_2020]: [Pituitary Hyperplasia, Hormonal Changes and Prolactinoma Development in Males Exposed to Estrogens—An Insight From Translational Studies :link:](https://doi.org/10.3390/ijms21062024), Šošić-Jurjević et al., 2020 [^corenblum_1993]: [The safety of physiological estrogen plus progestin replacement therapy and with oral contraceptive therapy in women with pathological hyperprolactinemia :link:](https://doi.org/10.1016/s0015-0282(16)55819-1), Corenblum et al., 1993 [^cote_2022]: [Oral Contraceptive and Menopausal Hormone Therapy Use and Risk of Pituitary Adenoma: Cohort and Case-Control Analyses :link:](https://doi.org/10.1210/clinem/dgab868), Cote et al., 2022 [^testa_1998]: [Two-year treatment with oral contraceptives in hyperprolactinemic patients :link:](https://doi.org/10.1016/s0010-7824(98)00069-9), Testa et al., 1998 [^melmed_2011]: [Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline :link:](https://doi.org/10.1210/jc.2010-1692), Melmed et al., 2011 [^ps_consensus_2006]: [Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas :link:](https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2006.02562.x), Casanueva et al., 2006 [^iglesias_2024]: [Pituitary Apoplexy: An Updated Review :link:](https://doi.org/10.3390/jcm13092508), Iglesias P., 2024 [^pds1mois]: [Pourquoi attendre 1 mois et pas plus pour une prise de sang après un changement de dosage ? :link:](https://hackmd.io/@biyokea/pds1mois), biyokea, 2024