# Prolactine et THS :::info *Support de pair-aidance écrit par biyokea (📩 `@biyokea` sur discord, `biyokea@fransgenre.fr` par mail) de l'association [Fransgenre](https://fransgenre.fr/), me contacter en cas d'erreur/imprécision ou pour toute suggestion.* ::: **Les mesures de la prolactine font souvent partie du suivi biologique d'une transition hormonale. Cependant, ces mesures ne sont pas forcément nécessaires, et il pourrait être judicieux de les abandonner. Tour d'horizon de l'impact des THS sur la prolactine, de la question de l'intérêt de la prolactinémie dans l'initiation ou le suivi d'un THS, et de l'investigation d'une hyperprolactinémie.** :::spoiler {state=open} Table des matières :arrow_heading_down: [ToC] ::: # Impact des THS sur la prolactine ## Testostérone et prolactine La prise de testostérone chez les personnes transmasculines tend à **abaisser modérément les taux de prolactine**. Boekhout-Berends et al.[^boekhout_2023] retrouvent, dans une étude portant sur plusieurs centaines d'adultes sous testostérone, une baisse de la prolactine (cf plus bas). Nota et al.[^nota_2017] retrouvent, dans une étude portant sur 55 adultes sous testostérone une baisse modérée (25%) de la prolactine dans la première année de THS. ## Estradiol et prolactine La prise d'estradiol chez les personnes transféminines tend à **augmenter modérement les taux de prolactine**. Boekhout-Berends et al.[^boekhout_2023] retrouvent, dans une étude portant sur plusieurs centaines d'adultes sous estradiol et acétate de cyprotérone, une augmentation de la prolactine, puis une baisse après gonadectomie, à l'arrêt de l'acétate de cyprotérone (cf plus bas). Hojbjerg et al.[^hojbjerg_2022], dans une étude rétrospective sur 67 adultes transféminines, retrouvent des hyperprolactinémies assez fréquentes : 33% après 1-5 mois de THS, 54% après 11 mois de THS. Leur THS comprenait de l'acétate de cyprotérone pour la quasi totalité des participant·es. Les auteurices n'ont pas trouvé de corrélation entre taux d'estradiol et hyperprolactinémie, et les hyperprolactinémies marquées (>2000 IU/L) semblent transientes (pas d'occurence de deux mesures >2000 IU/L consécutives). Bisson et al.[^bisson_2018], dans une étude rétrospective sur 98 adultes transféminines sur une période de 6 ans, ne retrouvent pas de relation statistiquement significative entre taux d'estradiol et taux de prolactine. Leur THS comprenait de l'estradiol et du spironolactone, mais pas d'acétate de cyprotérone. Les auteurices notent quelques élevations de la prolactine, sans symptômes cliniques, et sans diagnostic de pathologie hypophysaire après investigation hypophysaire classique et arrêt temporaire de l'estradiol. Aucune différence entre les taux de prolactine avec ou sans prise d'estradiol chez un·e même patient·e n'a été observée dans tout le groupe. Nota et al.[^nota_2017] retrouvent, dans une étude portant sur 61 adultes sous estradiol et acétate de cyprotérone (50mg/j), une augmentation assez marquée (190%) de la prolactine dans la première année de THS, et 18 personnes avec une hyperprolactinémie (PRL>600 mIU/L) à 12 mois. Les auteurices retrouvent aussi aussi, dans une seconde cohorte de 38 adultes transféminines, sous estradiol et acétate de cyprotérone (50mg/j) avant gonadectomie et sous estradiol uniquement après gonadectomie, une forte baisse de la prolactine après gonadectomie (taux proches des taux pré-THS), attribuée à l'arrêt de l'acétate de cyprotérone - les taux d'estradiol sont similaires aux taux pré-opératoires. Iels ne retrouvent pas de relation entre les taux post-opératoires de prolactine et d'estradiol. ## Anti-androgènes et prolactine Les anti-androgènes utilisés fréquemment lors d'une transition hormonale n'ont pas d'impact significatif sur les taux de prolactine[^wilson_2020], à l'exception de l'acétate de cyprotérone (Androcur), pouvant être à l'origine d'hyperprolactinémies transitoires (retour à la normale à l'arrêt du traitement), et augmentant le risque de prolactinomes[^defreyne_2017][^wiki_cpa]. ## Valeurs de référence pour les personnes trans Boekhout-Berends et al.[^boekhout_2023], dans une étude retrospective sur plus de 2200 adultes trans sous THS, recommandent en pratique clinique d'utiliser les valeurs de référence du laboratoire pour le genre de destination (valeurs femmes si prise d'estradiol, valeurs hommes si prise de testostérone) pour, notamment, la prolactine. Les auteurices ont déterminés les intervalles de référence suivants, en se basant sur les percentiles 2.5 et 97.5. | | Pré-THS | Sous THS | Après gonadectomie | |:---------:|:----------:|:----------:|:------------------:| | Transfem | 2.35-14.57 | 4.7-47.94 | 3.29-33.84 | | Transmasc | 3.76-25.38 | 3.29-23.03 | 2.82-17.39 | *(prolactine en µg/L, valeurs de référence standard : <14.1 (M), <28.2 (F))* ![image](https://hackmd.io/_uploads/rJnsV_8Nyl.png) *Èvolution des taux de prolactine lors d'une prise de THS [^boekhout_2023]* Greene et al. [^greene_2021_women] retrouvent, dans une étude portant sur 93 adultes sous estradiol (avec ou sans anti-androgène, ici spironolactone) depuis au moins 1 an, les taux de prolactine suivants. | Analyte | min | médiane | max | moyenne | écart-type | |:-----------------------:|:---:|:-------:|:---:|:-------:| ----------:| | Prolactine, µg/L, Dxl | 3.0 | 10 | 23 | 11 | 4.4 | | Prolactine, µg/L, Roche | 4.2 | 16 | 34 | 16 | 6.3 | > [time=Distribution statistique des taux de prolactine de la cohorte de Greene et al. (transfem, E2 ± spiro)] Greene et al. [^greene_2021_men] retrouvent, dans une autre étude portant sur 83 adultes sous testostérone depuis au moins un an (médiane 3 ans), les taux de prolactine suivants et indiquent que, selon les instruments, utiliser les valeurs de références des femmes cisgenres est approprié. | Analyte | min | médiane | max | moyenne | écart-type | |:-----------------------:|:---:|:-------:|:----:|:-------:| ----------:| | Prolactine, µg/L, Dxl | 3 | 10 | 22 | 10 | 4 | | Prolactine, µg/L, Roche | 3.8 | 12.9 | 29.5 | 14.0 | 5.7 | > [time=Distribution statistique des taux de prolactine de la cohorte de Greene et al. (transmasc, T)] ## Récapitulatif :::success **Impact des THS sur la prolactine** - **testostérone** : :arrow_lower_right: baisse modérée de la prolactine - **estradiol** : :arrow_upper_right: hausse modérée de la prolactine - **anti-androgènes** : :no_entry_sign: pas d'impact, sauf :arrow_upper_right: **acétate de cyprotérone** (cause hyperprolactinémies) - **valeurs de références** à utiliser : - :female_sign: féminines sous estradiol - :male_sign:/:female_sign: masculines ou féminines sous testostérone ::: # Faut-il mesurer la prolactine sous THS ? ## Recommandations autour des mesures de prolactine sous THS Différents documents de référence font différentes recommandations quand à le mesure et au suivi de la prolactine lors d'une transition hormonale. La 8ème édition des *Standards of Care* de la WPATH[^soc8] suggère d'évaluer une éventuelle hyperprolactinémie à l'initation d'une hormonothérapie, et ne se positionne pas ni en faveur ni en défaveur d'un suivi systématique de la prolactine. > After balancing the costs and accessibility of measuring prolactin levels against the clinical significance of an elevated level, a decision was made not to make a recommendation for or against monitoring prolactin levels at this time. HCPs should therefore make individualized clinical decisions about the necessity to measure prolactin levels based on the type of hormone regimen and/or the presence of symptoms of hyperprolactinemia or a pituitary tumor (e.g., galactorrhea, visual field changes). Les recommandations de l'Endocrine Society[^hembree_2017] suggèrent un suivi régulier de la prolactine chez les femmes transgenres prenant des oestrogènes. Cependant, ces recommandations sont largement basées sur une interprétation d'études que nous savons aujourd'hui incorrecte. Ainsi, le document indique que jusqu'à 20% des femmes trans prenant des oestrogènes pourraient présenter des élevations du taux de prolactine associées à un acroissement de leur hypophyse. Cette affirmation se base sur une seule étude[^asscheman_1988], datant de 1988 et portant sur des personnes traitées avec notamment 100mg par jour d'acétate de cyprotérone. L'acétate de cyprotérone étant aujourd'hui bien connu pour causer des hyperprolactinémies et des adénomes à prolactine, surtout à doses aussi hautes, et des études plus récentes ne présentant pas les mêmes résultats, il parait raisonable de ne pas prendre en compte cette affirmation[^defreyne_2017]. Les recommandations de l'UCFS[^ucfs] suggèrent une mesure de la prolactine uniquement en cas de symptômes de prolactinome. > Prolactin elevations and growth of pituitary prolactinomas are theoretical risks associated with estrogen therapy; several cases have been reported.[42] However, with the administration of physiologic doses of estrogen, there is no clear basis for an increased risk of prolactinomas in comparison to the population background rate in non-transgender women. Furthermore, Endocrine Society guidelines for **the management of incidental prolactinomas are expectant management only**, in the absence of suggestive visual or other symptoms (significant galactorrhea, headaches).[43] **Routine screening with serum prolactin levels in asymptomatic transgender women would not have an impact on management, and could result in costs or harm if further workup if pursued.** As such it is recommended that prolactin be checked only in cases of visual disturbances, excessive galactorrhea, and be considered in cases of new onset headaches. It is noted that some transgender women experience a minimal amount of galactorrhea early in their hormone therapy course. The presence of non-bloody minimal galactorrhea from more than one duct and/or bilateral is almost certainly physiologic and would not warrant further evaluation. Le récent énoncé de position des sociétés de gynécologie et d'endocrinologie brésiliennes[^febrasgo_sbem] se positionne contre les mesures "de routine" de la prolactine chez les patient·es asymptomatiques, citant notamment les risques d'interventions injustifiées liées aux incidentalomes hypophysaires : > Serum prolactin levels should only be measured in patients with symptoms suggestive of hyperprolactinemia [or undergoing investigation of any hypothalamic-pituitary dysfunction]. However, measuring prolactin as a routine check-up is not recommended. Routine serum prolactin screening in asymptomatic patients may lead to unnecessary costs and interventions. For instance, elevated prolactin level in a patient with pituitary incidentaloma may be attributable to macroprolactinemia. Nota et al.[^nota_2018], dans une analyse de l'incidence des tumeurs cérébrales bénignes chez les personnes trans sous THS, remarquent une idée similaire. En première analyse, les auteurices trouvent de façon significative plus de prolactinomes chez les femmes trans sous THS qu'attendus dans la population générale féminine *(SIR 4.3, 95% CI 2.1-7.9)* comme masculine *(SIR 26.5, 95% CI 12.9-48.6)*. Mais, en analysant uniquement les cas symptomatiques de prolactinomes chez les femmes trans, iels ne retrouvent pas ces résultats ; au contraire l'incidence des prolactinomes est comparable à celle de la population générale féminine *(SIR 2.4, 95% CI 0.9-5.3)*. En effet, les données pour la population générale concernent des prolactinomes détectés car symptomatiques ; au contraire les prolactinomes de la cohorte des femmes trans n'étaient pas tous symptomatiques, mais détectés à la suite d'un bilan étiologique d'une prolactinémie de routine élevée. Sans ces prolactinémies de routines, 4 des 9 prolactinomes de l'étude n'auraient probablement jamais été identifiés et traités. Notons qu'il n'est généralement pas indiqué de traiter les microprolactinomes asymptomatiques[^hyperPRL_endosoc]. Considérant que dans la population générale (THS ou non), il n'y a pas de contrôle régulier de la prolactine, et que l'incidence des prolactinomes chez les femmes trans est faible, les auteurices n'estiment pas nécessaire d'effectuer ces contrôles chez les femmes trans sous THS. En l'absence de surrisque clair d'hyperprolactinémie et de prolactinome chez les personnes transféminines sous THS par rapport aux femmes cisgenres, il ne semble pas justifié de les prendre en charge différemment. ## En pratique Il parait donc clair qu'une mesure de la prolactine lors d'un suivi de routine de THS est loin d'être indispensable, et a très peu de chances d'être utile - en l'absence de tout signe clinique évocateur d'une hyperprolactinémie ou d'un prolactinome. Même en initiation d'un THS dit féminisant (oestrogènes), la mesure de la prolactine n'est pas indispensable (pour rappel, un prolactinome n'est pas une contre-indication à la prise d'oestrogène). Au contraire, le suivi routinier de la prolactine présente des inconvénients non-négligeables : - risque important de diagnostics biologiques uniquement, sans base clinique, ce qui pour un analyte très sensibles aux faux positifs ou positifs sans réelle signification clinique, implique des investigations et traitements inutiles, potentiellement stressants, invasifs et non dénués d'effets secondaires - risque d'inciter certain·es médecins à suspendre un THS (principalement estradiol) ou à en baisser les doses de façon injustifiée. De la même manière, risque de retarder une initiation de THS de façon injustifiée. - surmédicalisation des parcours de transition en alourdissant les prises de sang avec une mesure que l'ont peut considérer inutile :::success Il parait donc raisonable et souhaitable de ne **pas faire de suivi de routine de la prolactine** lors d'une prise de THS, en l'absence de signes cliniques le justifiant, et en dehors de cas spécifiques (prolactinome connu, prise d'acétate de cyprotérone, etc.). ::: # Mesure de la prolactine : faux positifs et investigation d'une hyperprolactinémie **Les prolactinémies sont très facilement faussées** par des facteurs autour de la prise de sang (pas de repos préalable, stress, exercice physique avant la prise de sang), par la prise de certains médicaments (notamment antipsychotiques), ainsi que par des facteurs analytiques (macroprolactinémie). Au-delà, un certain nombre de causes physiologiques et pathologiques peuvent causer une hyperprolactinémie, en l'absence de prolactinome - qui est l'inquiétude principale. ## Faux positifs et investigation d'une hyperprolactinémie Pour éviter une IRM inutile, invasive et stressante, il est dont important d'envisager en premier lieu un "faux positif" et d'investiguer les causes fréquentes d'hyperprolactinémie. Principales étapes : [^louvain] [^sfe] [^ps_consensus] - **répéter la prise de sang** une seconde fois (de nombreuses hyperprolactinémies sont transitoires), en faisant attention aux **facteurs analytiques** : - **repos préalable** (au moins 10 minutes assis·e) - **éviter les activités physiques** et les émotions fortes (stress) avant la prise de sang - en cas de **stress** lié à la venunpuncture : une prise de sang avec pose d'un cathéter peut être envisagée (influence sur les taux de prolactine débattue) - par contre, pas besoin d'être à jeun, pas d'influence de l'heure du prelevement, ni du jour d'un éventuel cycle menstruel - ces facteurs sont généralement **transitoires** et responsables d'une **hyperprolactinémie modérée (~<1000 mUI/L)** - si la prolactine est encore élevée de façon marquée, une **analyse de la macroprolactine** est indiquée, pour éliminer cet artefact de mesure. - Il est possible de faire une prescription en cascade pour la prise de sang (PRL ; si PRL>1000 mUI/L, faire macroprolactine) - ce facteur dépend des laboratoire, mais est relativement **fréquent** (jusqu'à 1/3 des hyerprolactinémies selon les études) et peut être à l'origine d'**hyperprolactinémies marquées** (4000 mUI/L ou plus) - éliminer les causes médicamenteuses - ![image](https://hackmd.io/_uploads/BJYiUTw4Je.png) [^louvain] - ces facteurs causent des hyperprolactinémies variables, mais généralement **~<2000 mUI/L** ; très fréquent notamment avec les neuroleptiques - éliminer les causes physiologiques ou pathologiques hors pathologies hypophysaires ou hypothalamiques : - physiologiques : grossesse, allaitement, stimulation mammaire (dont potentiellement, binding[^cunningham_2020]) - pathologiques : hypothyroïdie sévère (élévation modérée à marquée, <1000mIU/L), SOPK (idem), insuffisance rénale (élévation marquée, <2000 mIUL/L), insuffisance hépatique, etc. - si la prolactine continue à être élevée (environ >1000-2000 IU/L), une IRM hypophysaire est indiquée Ces investigations peuvent se faire **en parralèle d'une initiation de THS**/sans arrêt ou réduction des doses de THS si THS déjà en cours. En cas de prescription d'IRM ou de mention de prolactinome, il convient d'expliquer succintement les implications d'un éventuel prolactinome : ne pas laisser les patient·es seul·les avec l'idée très inquiétante d'une "tumeur au cerveau" ; expliquer que le traitement n'est pas systématique, principalement médicamenteux, ne contre-indique pas la prise d'un THS, etc. ## Algorithme décisionnel ![image](https://hackmd.io/_uploads/ByGoKawVkg.png) > *Algorithme décisionnel pour le bilan étiologique d'une hyperprolactinémie, proposé par Maiter D., 2018[^louvain]* ![image](https://hackmd.io/_uploads/SkvpZlY41e.png) > *Algorithme diagnostic d'un prolactinome, selon le consensus de la Pituitary Society [^ps_consensus]* ## Récapitulatif :::success En pratique, une hyperprolactinémie est très rarement signe d'une prolactinome, hors élévation très marquée (>2000-3000 mUI/L) ou présence de symptômes d'adénome hypophysaire. Pour une élévation modérée (<1000 voire 2000 mUI/L), il convient donc de répéter la mesure, d'éliminer les facteurs analytiques et les artefacts de mesure pouvant, et de prendre en compte les médicaments ou pathologies existantes expliquant l'hyperprolactinémie. Ensuite seulement une IRM hypophysaire est indiquée. Ces investigations n'empêchent pas l'initation ou la poursuite d'un THS ::: # Prolactinome et THS Les prolactinomes, ou adénomes à prolactine, sont des adénomes hypophysaires (tumeurs cérébrales non cancéreuses) sécrétant de la prolactine. Le sujet est abordé en détails dans un article dédié : [Prolactinome et THS :link:](https://hackmd.io/@biyokea/prolactinome). En résumé : - les oestrogènes jouent un rôle complexe dans l'incidence comme le développement des prolactinomes - la prise de **testostérone n'est pas associée à une plus grande incidence des prolactinomes** - la prise d'oestrogène est associée à une **incidence des prolactinomes similaire à celle des femmes cis chez les femmes trans** ; et à une incidence potentiellement élevée chez les femmes cis par rapport à celles ne prenant plus d'oestrogènes, selon les études et le type d'oestrogènes - la **présence d'un prolactinome ne contre-indique pas la prise de THS (oestrogène comme testostérone)** chez une personne trans ; - dans le cas d'un microprolactinome : la prise de testostérone comme d'estradiol s'accompagne d'un risque faible de croissance de la tumeur (ces tumeurs ne grandissent que rarement) - dans le cas d'un macroprolactinome : on peut s'attendre à une hausse de la prolactine et éventuellement à une croissance de la tumeur, sans que cela n'arrive systématiquement, avec la prise de testostérone comme d'estradiol - dans tous les cas : risque théorique de baisse d'efficacité du traitement par agoniste de la dopamine - dans tous les cas : surveillance de la prolactine, IRM si indiqué, information autour des apoplexies hypophysaires par précaution # Conclusion/en pratique :::success **Pour résumer :** - l'**impact des THS sur la prolactine est faible** (hausse modérée pour l'estradiol, baisse modérée pour la testostérone), à l'exception de l'acétate de cyprotérone, peu utilisé en France mais causant des hyperprolactinémies - les valeurs de références à utiliser sont celles féminines sous estradiol, et celles masculines ou celles féminines sous testostérone - il est raisonable de **ne pas faire de suivi de routine de la prolactine** lors d'une prise de THS (**initiation ou suivi**), en l'absence de signes cliniques le justifiant, et en dehors de cas spécifiques (prolactinome connu, prise d'acétate de cyprotérone, etc.) - si la prolactine est mesurée, il faut garder en tête que **les hyperprolactinémies sont fréquentes, souvent faussées** par divers facteurs, et rarement signe d'un prolactinome (hors élévations très marquées) - il convient donc de ne prescrire d'IRM qu'après répétition de la mesure et élimination des facteurs analytiques, artefacts de mesure et causes médicamenteuses, physiologiques ou pathologiques connues. - **ces investigations n'empêchent pas l'initation ou la poursuite d'un THS** ::: [^boekhout_2023]: [Changes in laboratory results in transgender individuals on hormone therapy: a retrospective study and practical approach :link:](https://doi.org/10.1093/ejendo/lvad052), Boekhout-Berends et al., 2023 [^greene_2021_men]: [Reproductive Endocrinology Reference Intervals for Transgender Men on Stable Hormone Therapy :link:](https://doi.org/10.1093/jalm/jfaa169), Greene et al., 2021 [^greene_2021_women]: [Reproductive Endocrinology Reference Intervals for Transgender Women on Stable Hormone Therapy :link:](https://doi.org/10.1093/jalm/jfaa028), Greene et al., 2021 [^bisson_2018]: [Prolactin Levels Do Not Rise Among Transgender Women Treated With Estradiol and Spironolactone :link:](https://doi.org/10.4158/EP-2018-0101), Bisson et al., 2018 [^nota_2017]: [Prolactin levels during short- and long-term cross-sex hormone treatment: an observational study in transgender persons :link:](https://doi.org/10.1111/and.12666), Nota et al., 2017 [^hojbjerg_2022]: [Biochemical Changes During the First Year of Feminizing Hormone Therapy in Transfeminine Individuals :link:](https://doi.org/10.1016/j.esxm.2021.100472), Hojbjerg et al., 2022 [^wilson_2020]: [Effects of antiandrogens on prolactin levels among transgender women on estrogen therapy: A systematic review :link:](https://doi.org/10.1080/15532739.2020.1819505), Wilson et al., 2020 [^defreyne_2017]: [Transient Elevated Serum Prolactin in Trans Women Is Caused by Cyproterone Acetate Treatment :link:](https://doi.org/10.1089/lgbt.2016.0190), Defreyne et al., 2017 [^wiki_cpa]: [Side effects of cyproterone acetate - 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Ce n’est pas si souvent un prolactinome ! :link:](https://www.louvainmedical.be/fr/article/hyperprolactinemie-en-pratique-courante-ce-nest-pas-si-souvent-un-prolactinome), Maiter Dominique, 2018 [^ps_consensus]: [Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement :link:](https://doi.org/10.1038/s41574-023-00886-5), Petersenn et al., 2023 [^sfe]: [Diagnostic et prise en charge des hyperprolactinémies – Consensus d'experts de la Société française d'endocrinologie (SFE) :link:](https://doi.org/10.1016/j.ando.2007.02.006), Brue, Delemer et al., 2007 [^cunningham_2020]: [Isolated Hyperprolactinemia Caused by Chest Binding in a Transgender Male :link:](https://doi.org/10.1210/jendso/bvaa046.743), Cunningham et al., 2020 <br> *[Illustration :frame_with_picture:](https://commons.wikimedia.org/wiki/File:PRL_structure.png) : Structure of the hormone prolactin*