# THS alternatifs : les SERM

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*Support de pair-aidance écrit par biyokea (📩 `@biyokea` sur discord, `[e-mail]` par mail) de l'association [Fransgenre](https://fransgenre.fr), me contacter en cas d'erreur/imprécision ou pour toute suggestion.*

*Notamment, si vous avez utilisé des SERM et souhaitez faire un retour d'expérience, ou si vous avez des retours de médecins ayant accepté un suivi de ce type, n'hésitez pas à m'en faire part, ce pourrait être utile.*

*Si vous êtes médecin et souhaitez vous renseigner sur les modalités de prescription de SERM dans une transition, contactez moi par mail (`[e-mail]`) pour une [formation/discussion :link:](https://fransgenre.fr/#formations).*
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*:warning: Avertissement de contenu : cet article aborde des possibilités de THS qui peuvent être considérées comme ++relativement expérimentales++ ; notamment, les risques à long termes sont mal connus dans le contexte d'une transition.*
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# Introduction
De nombreuses personnes trans (et notamment non-binaires) souhaitent obtenir certains effets d'un THS (traitement hormonal, ici dans le cadre d'une transition de genre) classique à base d'oestrogènes tout en en évitant certains autres, principalement le développement de la poitrine.
Pour cela, plusieurs options existent. ++La meilleure option reste la prise d'un THS classique suivie d'une mammectomie++. Cependant, cherchant une option non-chirurgicale, certaines personnes vont suivre la piste des SERM, qui connait un intérêt grandissant.
Il s'agit d'une **option que l'on peut considérer comme expérimentale**, qui suppose un minimum de compétences/connaissances sur le sujet, et exige dans la majorité des cas de faire du **DIY** (do it yourself, parcours hors circuit médico-pharmaceutique classique), à moins d'avoir un·e médecin ouvert·e à cette option.

Ce document se veut une base francophone faisant un tour d'horizon des possibilités et modalités pratiques.

# Les SERM : présentation
## Le principe des SERM
Les SERM, pour Selective Estrogen Receptor Modulators (modulateurs sélectifs du récepteur à oestrogènes) sont une classe de molécules ayant une action sur le récepteur à oestrogènes. Ils ne sont ni entièrement des agonistes, ni entièrement des antagonistes, mais ont la capacité d'avoir une action différente selon le tissu. Ils agissent comme des oestrogènes dans certains tissus (action agoniste) et comme des anti-oestrogènes dans d'autres tissus (action antagoniste).

## Applications classiques
Les SERM sont des molécules de synthèse qui ont été développées pour leurs applications chez les personnes cis. Les SERM ayant une action agoniste dans les tissus osseux mais antagonistes au niveau des seins et de l'appareil génital sont utilisés en traitement de l'ostéoporose ou des symptômes associés à la ménopause chez les femmes cis. Ils sont utilisés en traitement préventif ou complémentaire de certains cancers oestrodépendants, comme les cancers du sein. Certains sont aussi utilisés dans le traitement de l'infertilité.

## Les principaux SERM
Il existe de nombreux SERM, parmi lesquels :
- le **tamoxifène**, un des premiers SERM à être utilisé médicalement, notamment en prévention du cancer du sein. Déconseillé aujourd'hui en raison de son profil de risque
- le **raloxifène**, le plus utilisé dans un contexte de THS trans. Profil de risque favorable comparé au tamoxifène
- le **clomifène**, utilisé en médecine de la fertilité pour déclencher l'ovulation, et parfois pour accélérer la reprise de l'activité gonadale après un traitement hormonal. Pas d'application pour un THS sans pousse de poitrine

Il existe aussi d'autres SERM utilisés dans le cadre d'un THS sans pousse de poitrine, comme le lasofoxifène ou le bazedoxifène ; mais ils sont moins étudiés et/ou moins accessibles.

# Les SERM dans une transition hormonale : mécanismes

## Fonctionnement théorique
Les SERM sont souvent évoqués comme solution pour les personnes recherchant les effets classiques d'un THS à base d'oestrogènes (effets sur la peau, les cheveux, la pilosité, répartition des graisses, ...) sans la pousse de la poitrine.

La théorie est assez simple : ++certains SERM++ (notamment le raloxifène, que l'on préfère au tamoxifène pour son profil de risque) ++agissent comme des oestrogènes dans la plupart des tissus mais pas dans les tissus mammaires++. En prendre équivaudrait donc à prendre des oestros sans développement mammaire.

En pratique, c'est **beaucoup plus compliqué**.
Le raloxifène a un effet anti-oestrogènique sur les glandes mammaires (et ne stimule donc pas la pousse de la poitrine), un effet oestrogènique sur les os (et augmente la densité osseuse chez des femmes ménopausées, tout en ayant l'effet inverse chez des femmes pré-ménopause) et un effet oestrogènique sur les tissus adipeux (et permet donc une distribution des graisses plus gynoïde chez des femmes ménopausées). Mais le raloxifène a aussi des effets sur l'axe gonadotrope, le désinhibant et augmentant la production de LH, FSH, et testostérone (chez les personnes ayant des testicules), ainsi qu'au niveau du foie (effets oestrogéniques et donc augmentation du risque thrombo-embolique).

## Principes d'utilisation
Pour une utilisation dans un THS, il faut associer plusieurs principes :
- pour avoir des effets oestrogéniques (répartition des graisses, peau, pilosité, ...) il faut une action oestrogénique (généralement apportée par une prise d'estradiol) et une testostérone basse (généralement apportée par un anti-androgène ou une inhibition de l'axe gonadotrope par monothérapie d'estradiol)
- avoir des taux d'hormones sexuelles (principalement testostérone et estradiol) trop bas est généralement désagréable à court terme (bouffées de chaleurs, fatigue, déprime, etc.) et dangereux à long terme (baisse de densité osseuse/ostéoporose, augmentation des risques cardiovasculaires). Les SERM comme le raloxifène peuvent contrer ces effets, mais pas totalement.
- les tissus mammaires sont particulièrement sensibles hormonalement et tendent à se développer facilement. Par exemple, une pousse de poitrine peut survenir avec une baisse de testostérone sans prise d'estradiol. Une prise concurrente d'estradiol et de raloxifène peut aboutir (et aboutit souvent) à une pousse de la poitrine si les dosages ne sont pas équilibrés de façon adéquate, car le raloxifène a moins d'affinité avec les récepteurs à oestrogènes que l'estradiol

## Risques et précautions
Si les composantes d'un THS à base de SERM (type GnRHa + SERM ± estradiol à faible dose) ont été étudiées séparément, leur utilisation conjointe dans le cadre d'un THS ne se retrouve pas dans la littérature scientifique publiée, et les risques liés à leur utilisation ne sont pas forcément bien connus, surtout à long terme. On peut quand même extrapoler à partir d'études sur les personnes transféminines, les femmes cis (notamment ménopausées) utilisant des SERMs et les hommes cis sous déprivation androgénique pour un cancer de la prostate.

Les risques principaux sont ceux liés aux SERMs eux-même, et ceux liés à l'état de semi-déficit hormonal.

Risques liés aux SERMs directement (ici raloxifène) :
- **risque thromboembolique**. Le raloxifène comporte un risque un peu plus important que l'estradiol à ce niveau, mais reste acceptable - selon les antécédents personnels ou familiaux et les facteurs de risques individuels. La méta-analyse de TransFemScience[^estrogens_clots_TFS] indique un risque relatif du risque de caillot sanguin d'environ 1.5 à 3 fois pour le raloxifène et le tamoxifène. La méta-analyse d'Adomaitye et al. [^adomaityte_2008] indique un odds ratio d'1.54 pour le raloxifène pour les thrombose veineuse. Globalement, il s'agit d'**un risque un peu plus élevé que celui de l'estradiol, mais bien moins élevé que celui des pilules contraceptives** oestroprogestatives classiques.
- **risque hépatique**. LiverTox[^livertox_serms] classe le raloxifène en **catégorie "C"** (cause probable rare d'atteinte hépatique apparente cliniquement). On peut conseiller par prudence de surveiller les enzymes de foie périodiquement sous raloxifène.

Risques liés à l'état de semi-déficit hormonal :
- **risques osseux**. Une des conséquences principe d'un déficit hormonal est le risque très majoré d'ostéoporose. Ce risque est limité par la prise d'un SERM. Ainsi, le raloxifène est utilisé dans la prévention de l'ostéoporose dans certaines populations et a une action oestrogénique, donc protectrice, au niveau des os, bien qu'il le soit moins que des taux corrects d'estradiol ou de testostérone). Ce risque se mesure assez facilement (par ostéodensitométrie) et se mitige notamment par supplémentation en calcium + vitamine D et par la pratique d'exercice physique adéquat.
- **risques neurocognitifs**. Un déficit hormonal à très long terme peut augmenter les risques de problèmes de santé neurocognitifs. Ce risque est limité par la prise d'un SERM. Ainsi, le raloxifène a une action neuroprotectice, bien qu'elle soit moins importante que celle de l'estradiol. Ce risque, assez difficilement mesurable, peut être limité notamment avec une dose plus élevée de raloxifène (120mg au lieu de 60mg)[^yaffe_2005].

Il faut bien sûr mettre en parallèle les **risques psychologiques et psychosociaux**, ainsi que leurs répercussions en terme de santé générale, liés à la dysphorie et à un non-accès à un THS adapté aux souhaits de personnes. Pour les médecins, il faut aussi prendre en compte l'**aspect réduction des risques et accompagnement de l'automédication**.

# THS à base de SERM : en pratique
En pratique il faut donc : un SERM (généralement du raloxifène), un anti-androgène (AA), et éventuellement de l'estradiol. Plusieurs combinaisons sont possibles (et conseillables) ; la combinaison suivante est la plus appropriée *en utilisant les médicaments commercialisés en France*.

## GnRHa + ralox + E2
- **GnRHA** (analogue de la GnRH) : stoppe la production de testostérone par les testicules
- au choix : triptoréline (Décapeptyl), leuproréline (Enantone), etc.
- format 1 mois, 3 mois ou 6 mois, au choix
- **raloxifène** (SERM)
- **120mg/jour**
- **estradiol** : supplémentation à petite dose
- comme on vise une très petite dose, on va favoriser la voie orale ou transdermale (gel ou patch) ; pas de sublingual et, par praticeté, par d'injections
- commencer sans ou avec une dose très basse, puis l'augmenter un petit peu tant que ça ne cause pas de pousse de poitrine (le cas échéant, baisser la dose)
- **oral : 1-2mg** ; **gel : 0.5-1.5mg** ; patch : 25µg/j (indicatif, à adapter)

Dans tous les cas, il faudra faire attention régulièrement à l'évolution de sa poitrine, afin de ++détecter les premiers signes de pousse mammaire++ (tension mammaire, douleur, fermeté, enflement, etc.). Généralement, pour qu'un THS à base de SERM permette d'éviter une pousse de poitrine sur le moyen voire long terme (>6 mois), il faut surveiller de près ces signes et ++adapter son THS au besoin++. Dans le cas d'une prise d'agoniste de la GnRha + raloxifène + estradiol, l'adaptation va constituer en une diminution de la dose d'estradiol. Ne pas prendre d'estradiol devrait permettre de gagner en efficacité, mais comporte probablement plus de risques associés au déficit hormonal.
Certaines personnes peuvent éviter toute croissance mammaire avec des taux d'estradiol bas à modérés (~50-60pg/mL), tandis que d'autres verront un début de pousse avec toute prise non-nulle d'estradiol. Dans ce cas, utiliser un oestrogène alternatif est une option, ainsi qu'éventuellement utiliser un SERM autre que le raloxifène.

## Traitements complémentaires
- **supplémentation en vitamine D**
- 800 IU/jour
- **supplémentation en calcium**
- 1000 mg/jour
- **exercice physique**
- voir les exercices pensés pour l'ostéoporose[^sport_physiotutors] [^sport_osteoporose_canada]
- **androgènes** : ce THS engendrant des taux d'hormones sexuelles très bas, certaines personnes prennent des androgènes à faible doser pour des raisons de libido, fonction sexuelle, humeur ou énergie (testostérone, DHT ou nandrolone ; transdermique ou injectable)
- **inhibiteurs de la PDE5** : peut être utilisé, comme dans un THS standard, pour améliorer la fonction érectile et contre l'atrophie pénienne
- tadalafil (Cialis) : 5-10 mg/jour
- à ce sujet, lire : [Atrophie génitale et THS :link:](https://hackmd.io/@biyokea/atrophie_genitale_THS)

## Autres possibilités
Il est aussi possible d'utiliser un antagoniste de la GnRH (type relugolix) au lieu d'un agoniste (type triptoréline) pour obtenir une suppression d'androgènes partielle ; mais cette classe de médicament n'est que très difficiellement accessible en France.

Il est aussi possible d'utiliser d'autres SERM, notamment le bazedoxifene, mais ce dernier n'est pas commercialisé en France.

L'utilisation de **17-alpha-estradiol**, un oestrogène endogène faible, qui semble entrainer peu ou pas de pousse de poitrine mais a des effets positifs notamment d'un point de vue neurocognitif, est une piste prometteuse pour offrir plus de sécurité sur le long terme aux utilisateurices de SERM.

L'utilisation d'**estetrol (E4)**, un autre oestrogène endogène faible ayant une activité oestrogène plus ou moins complète mais nulle, faible voire anti-oestrogènique dans les tissus mammaire, est une autre option alternative.
Elle a l'avantage d'être commercialisée en France (sous le nom de Drovelis, comme contraceptif avec de la drospirenone, et on l'espère seule, comme THM, dans quelques années), quoique non prise en charge par la sécurité sociale.
Sur l'estetrol, voir la revue de Battipaglia et al.[^battipaglia_2024] et les résultats de l'essai PCombi[^bennink_2021], qui utilise GnRHa en combinaison avec 40mg/j d'estetrol ou un placebo, comme thérapie de déprivation androgénique pour cancer de la prostate, et retrouve ~17% de gynécomastie et une augmentation de la qualité de vie et une diminution des bouffées de chaleur dans le groupe estetrol par rapport au groupe placebo)

Enfin, d'**autres combinaisons** sont possibles (bicalutamide + raloxifène, acétate de cyprotérone + raloxifène + estradiol, etc.) mais sont moins optimales voire rarement efficaces, et ne seront donc pas discutées ici.

## Suivi biologique
Le suivi biologique est globalement le même que pour une prise d'estradiol standard, avec quelques spécificités :
- testostérone, LH et FSH pour s'assurer d'une bonne suppression gonadale sous GnRHa
- le taux d'estradiol visé est beaucoup plus bas dans le cadre d'une prise de SERM que sans
- à mesurer de temps en temps :
- ASAT/ALAT/GGT pour surveiller la santé hépatique
- taux de vitamine D pour éviter une carence
- idem pour les taux de calcium, potassium, vitamine K, phosphate
- ALP/BAP (santé osseuse)
- EAL, glycémie (un syndrôme métabolique pouvant être un symptôme de déficit hormonal)
- T4/TSH (une hypothyroïdie pouvant causer des symptômes similaires à un déficit hormonal)
- envisager des tests de la coagulation
- réaliser une ostéodensitométrie de temps en temps pour évaluer la santé osseuse (~ 1fois par an?). En réaliser une avant de commencer le traitement peut aussi être utile.

## Prescription en France
Le raloxifène est le principal SERM disponible et utile pour une transition en France.
Le bazedoxifène a été commercialisé entre 2016 et 2017, sous le nom de Duavive et accompagné d'estradiol équines conjuguées. Le tamoxifène est disponible, mais on lui préfère le raloxifène.
Le raloxifene est à prescription non restreinte (= tout·e médecin, dont généralistes), remboursable, et comme toujours dans le contexte d'une transition, techniquement hors AMM (l'AMM étant pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées).
L'estradiol et les analogues de la GnRH sont aussi disponibles en France, remboursables sur ordonnance (quoique hors AMM), et à prescription non restreinte.

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# Pour aller plus loin - sources
- Sources générales
- [SERM | Wikipédia :link:](https://en.wikipedia.org/wiki/Selective_estrogen_receptor_modulator), une bonne introduction
- Sources communautaires et retours d'expériences
- [A Review of SERM and their Potential for Transfeminine Hormone Therapy | transfemscience :link:](https://transfemscience.org/articles/serms-transfem/) et [suppléments :link:](https://transfemscience.org/articles/serms-transfem-suppl/)
- [An Exploration of Possibilities for HRT in Non-Binary Transfeminine People | transfemscience :link:](https://transfemscience.org/articles/nonbinary-transfem-overview/)
- retours d'expérience divers (non présentés ici)
- Littérature publiée abordant les SERM pour une transition hormonale
- [Long-term Puberty Suppression for a Nonbinary Teenager :link:](https://doi.org/10.1542/peds.2019-1606), Pang et al., 2020
- [Selective Estrogen Receptor Modulators: A Potential Option For Non-Binary Gender-Affirming Hormonal Care? :link:](https://doi.org/10.3389/fendo.2021.701364), Xu et al., 2021
- [Gender-affirming endocrine care for youth with a nonbinary gender identity :link:](https://doi.org/10.1177/20420188231160405), Hodax JK et al., 2023

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*[Illustration :frame_with_picture:](https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Raloxifene_molecule_ball.png) : molécule de raloxifène, CC 0*

*[CPA]: acétate de cyprotérone (Androcur)
*[SAA]: anti-androgène stéroidien

[^estrogens_clots_TFS]: [Estrogens and Their Influences on Coagulation and Risk of Blood Clots :link:](https://transfemscience.org/articles/estrogens-blood-clots/), Aly, 2020

[^adomaityte_2008]: [Effect of raloxifene therapy on venous thromboembolism in postmenopausal women. A meta-analysis :link:](https://doi.org/10.1160/th07-07-0468), Adomaityte et al., 2008

[^livertox_serms]: [Selective Estrogen Receptor Modulators :link:](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/n/livertox/SERMS/) in LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury, 2017

[^sport_osteoporose_canada]: [La forme empêche les fractures : prendre en charge l’ostéoporose au moyen d’exercices :link:](https://osteoporosis.ca/wp-content/uploads/OC-Too-Fit-To-Fracture-Osteo-Exercise-Book-FRE.pdf), Ostéoporose Canada

[^sport_physiotutors]: [Fort, stable et droit : Recommandations en matière d'activité physique et d'exercice pour l'ostéoporose :link:](https://www.physiotutors.com/fr/strong-steady-and-straight-physical-activity-and-exercise-recommendations-for-osteoporosis/), Vandyck via Physiotutors, 2023

[^yaffe_2005]: [Effect of Raloxifene on Prevention of Dementia and Cognitive Impairment in Older Women: The Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Randomized Trial :link:](<https://doi.org/10.1176/appi.ajp.162.4.683>), Yaffe et al., 2005

[^battipaglia_2024]: [Insights on estetrol, the native estrogen: from contraception to hormone replacement therapy :link:](https://doi.org/10.23736/s2724-606x.24.05594-5), Battipaglia et al., 2024

[^bennink_2021]: [Estetrol Cotreatment of Androgen Deprivation Therapy in Infiltrating or Metastatic, Castration-sensitive Prostate Cancer: A Randomized, Double-blind, Phase II Trial (PCombi) :link:](https://doi.org/10.1016/j.euros.2021.04.005), Bennink et al., 2021