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# System prepended metadata

title: Renal Phisiology

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# Renal Phisiology
## Renal function
- Excretion：Fx-Rx+Sx=Ex
- Clearance：每分鐘經過腎臟血液有多少體積血漿完全沒有urea
    - C=urea excretion in urine/urea concentration in plasma
                 =**UxV/P**(U=尿液中X的濃度，P=血漿中X的濃度，V=每分鐘尿量)
- GFR(glomerular filtration rate)：腎絲球過濾質
    - measurement
        - 能自由過濾(在血中不與蛋白質結合)
        - 不被分泌或再吸收
        - 用**inulin**量測
    - CCr(clearance of creatinine)
        - tubule會secrete creatinine 
        - CCr>GFR
        - CCr=GFR+Ctscr
- RBF(renal blood flow)：單位時間腎臟血流體積量
- RPF(renal plasma flow)
    - 測量RPF物質必須會完全從plasma中被移除(GFR是filtration後不會被再吸收或被分泌)
    - **PAH**(p-amino-hippuric acid)約90%會被濾出 
    - RBF=RPF/(1-HCT)
- Glomerular filtration
    - GBM、endothelial、filtration slit of podocytes
    - semipermeable：electronic selection(三層都帶負電)
    - mesangial cells的收縮放鬆決定了過濾的總表面積
    - ultrafiltration：利用濃度或壓力差使物質通過半透膜
## Auotoregulation(大原則：BP高時，不讓血進來，BP低則不讓血出去)
- 使RBF與GFR維持在一定範圍
- response to change of arterial perfusion
    - 壓力(mean arterial pressure)增加：入球阻力上升、出球阻力下降(阻擋血流進入)
    - 壓力下降：入球阻力下降，出球阻力上升(使血液留住)
    - 主要是調控入球，當BP上升，Ra大幅上升以調整GBF
    - 整個filtration過程都大約45mmHg 
    - Myogenic theory
        - 由入球小動脈之血管平滑肌調節管徑
        - BP上升->vascular stretch上升->避免高張力使腎小球微血管壞掉->vasoconstriction->管徑變小，阻力變大->blood flow下降
        - 與神經及內分泌無關
    - ## tubuloglomerular feedback(TGF)
        - 高Na
            - adnosine、ATP上升，抑制nNOS-NO->afferent收縮
            - 抑制renin分泌->efferent放鬆
            - **最終導致glomerular capillary pressure下降、GFR下降**
        - DCT macula densa偵測NaCl濃度
        - mediators：
            - Adenosine：結合A1 receptor活化此路徑
            - ATP：結合P2X1 purinergic receptor
            - RAAS(Renin-Angiotensin)
                - BP低刺激JG cells生成renin
                - Macula densa感受到低濃度Na也會產生prostaglandin刺激JG cell生成renin
                - 總之，AngII最後使出球小動脈收縮，以及使adrenal cortex生成aldosterone強化腎小管對水和鈉離子的再吸收使BP上升
            - NO：NKCC2偵測到Na增加，抑制nNOS製造NO->使入球無法放鬆(不讓血進來)
            - furosemide會抑制NKCC2
        - Na+ -NKCC2-adenosine-afferent arteriole信號
            - macula densa上的NKCC2是讓Na+/Cl-/K+一起流入的通道蛋白
            - BP高時，GFR高使得Na、Cl濃度太高，大量離子流入sensor
            - 為維持恆定，藉由主動運輸調節濃度，因此分解大量ATP產生adenosine
            - Adenosine bind A1 receptor+ATP bind purinergic receptor->EM cell內鈣離子濃度上升->鈣離子經由gap junction流入入球小動脈VSMC，使SM收縮->血管收縮，GFR下降
            - 鈣離子濃度上升同時作用於JG cell->cAMP濃度下降->renin釋放減少->意志RAS
        - COX2：NKCC2偵測到Na增加，抑制COX2生成PGE2(一種vasodilator)->血管收縮
            - PGE2會使renin secretion減少，造成Na再吸收減少
- JGA
    - 包含macula densa、Extraglomerular mesangial cell、JG cell
    - 介於入球、出球跟DCT之間 
    - low BP刺激JGA產生renin
- Factors affect  glomerular filtration
    - Adenosine：不影響efferent，增加Ra，RBF下降，對mesangial cell無影響，最終使GFR下降
    - Ang II：Ra、Re都增加，但Re增加較多，RBF下降，Puf通常增加，mesangial cell收縮，GFR<=平常狀況
- Tubular function
    - 不會再吸收也不會分泌：GFRxP=UxV(inulin)
    - 進行再吸收：GFRxP>UxV
    - 進行分泌：GFRxP<UxV(creatinine)
- Na再吸收：PCT>TALH>DCT>CD
    - Na-K-ATPase為其他transporter的能量來源(basolateral側)
    - apical membrane有與Na有關的facilitated transporter
    - proximal tubule
        - Na、水最主要被吸收的地方
        - lumen side(尿液)：Na-H exchanger再回收Na時將H排出
        - interstitium(血液)
            - Na-K ATPase耗能促進鈉離子再吸收
            - Na-HCO3 cotransporter再吸收HCO3
            - glucose、amino acid順濃度梯度進來
        - 在滲透壓恆定的情況下回收水分 
        - 較少使用作用在PCT的藥物
        - 糖尿病患者血糖太高，glucose會大量進入PCT(再吸收無法解決)使其osmolarity上升使水分回收量下降，故糖尿病人可能多尿、脫水。
    - Thick ascending limb of the loop of Henle
        - **NKCC2 channel：Na-K-2Cl co-transporter**：將Na、K、2Cl由lumen再吸收進入細胞，建立濃度梯度，增加水的再吸收
            - Furosemide抑制NKCC2 channel
        - ROMK channel：renal outer medullary K channel,將K被動運出細胞
        - CLC-Kb：再吸收Cl
        - Bratter's syndrome：基因突變使上述channel失去功能，無法再吸收Na和K，造成水分流失
            - Hypokalemia、Alkalosis、hypovolemia、renin和aldosterone分泌增加(RAAS過度活化)
    - DCT
        - **NCC**：Na-Cl cotransporter，類似NKCC2，受到aldosterone調控
            - Thiazide較持久，可抑制NCC功能
        - **Gitelman's syndrome**(NCC失去功能)
            - 會有**hypocalciura**(Bratter's 不會)
            - DCT中的TRPM6減少
        - FHHt/PHA-II/Gordon syndrome(NCC功能變強)
            - 基因變異的WNK1/4
            - 用thiazide治療
    - CD
        - **ENaC**(Epi. sodium channel)
            - aldosterone作用在principal cell的mineralocorticoid receptor，活化SGK，增加ENaC的表現，增加Na再吸收
            - 再吸收Na的同時也由K channel排出K
            - spironolactone會結抗aldosterone阻礙Na再吸收
                - **此藥不會造成hypokalemia!**
            - Amiloride直接作用在ENaC，也不會造成低血鉀
        - PHA-1：ENaC的三個subunit失去功能，對mineralcorticoid無反應
        - Liddle syndrome：beta跟gamma subunit突變使ENaC功能增強，使Na再吸收變多 
            - 高血壓、低血鉀、suppresed renin-aldosterone
- Neurohormonal factors
    - renal nerve；主要為交感神經
    - 神經末端傳導物
        - epinephrine/norepinerphrine：alpha1 receptor，促進腎小管膜上的Na-K-ATPase和Na/H exchanger(NHE3)，增加鈉離子再吸收
        - dopamine：bind pct上的D1-like dopamine receptor，抑制NHE3，減少鈉離子再吸收
        - 交感神經：作用在JG cell上的Beta1 receptor，刺激RAAS
## Regulation of NaCl transport by humoral factors 
- AngII：
    - biphasic effect：高濃度及低濃度下造成相反的反應
    - 一般濃度下：作用在PCT的luminal及basolateral side的ATR1(angII type 1 receptor)，促進NHE3和Na-K ATPase的活化，**增加**鈉離子再吸收
- Aldosterone
    - 腎上腺分泌
    - 主要作用在CD和CT上，促進ENaC增加鈉離子的再吸收
    - 也作用在DCT的NCC(較不顯著)
    - primary aldosteronism(由aldosterone-producing adenoma造成)
        - hypertension：活化ENaC和NCC，鈉離子再吸收增加/aldosterone造成血管平滑肌收縮
        - hypokalemia：ENaC活化促使鉀離子排出
        - alkalosis：排除H離子(因為enhance NHE3)
        - No edema
            - aldosterone escape phenomenon：同時促進ANP
- ANP
    - 心房被撐開時，會刺激ANP，brain和endothelial cell也會有natriuretic peptide的釋放
    - 作用在CD，促進cGMP產生
        - in kidney：
            - 排鈉和利尿，cGMP會抑制ENaC，使鈉再吸收減少
            - GFR上升；讓mesangial cell放鬆，Kf上升、入球小動脈擴張
        - 使血管平滑肌放鬆，可以降血壓
        - 與renin和aldosterone拮抗
    - 泡在水中，因水壓使venous return上升，心房體積增加，釋放ANP
    - 相反的，renin和aldosterone降低
    - Inhibitor：Neutral endopeptidase，會水解ANP
        - sacubitrilat是此酵素的inhibitor，會使血液中的ANP增加
        - Sacubitrilat可與AngII receptor inhibitor一起服用較有效  
    - 心臟衰竭越嚴重，ANP/BNP比例越高
- Handling of water
    - GFR的量大約180L/day
    - 排泄廢物有osmotic effect，因此以osmolality來說明尿的濃度
    - mOsm=liter x mOsm/kg
    - constant情況下，solute excretion是700mOsm/day
    - 身體最高可以濃縮的濃度是1400 mOsm，因此最少一天需要有500ml的尿液  (相乘即為600Osm)
## Different part of tubules
- Overview：
    - Inulin：腎小球過濾後總量不變，沒有再吸收也沒有分泌
    - Na：大部分會在PCT進行再吸收
        - henle's loop descending limb中只有水能被再吸收，而鈉會被分泌  
        - ascending limb 鈉才會被再吸收
    - 水：主要在PCT再吸收，henle's loop也會再吸收 
        -  CT會受到ADH的影響，所以在吸收的range較大，所以collecting tubule是決定總回收水量多寡的地方
    - creatinine：會從proximal tubule再分泌約10%回到尿中
    - urea：在PCT中被回收，在loop of henle's被分泌，到DT和CT後又再被回收(urea recycling) 
- water reabsorbed with Na in the PCT
- Henle's loop and countercurrent multiplier
    - Thin descending limb；intersitial tissue(tubule外)滲透壓>intratubule的滲透壓
        - 只對水通透，有aquaporin，對鈉離子不通透，以至於水被排出tubule，tubule內osmolarity一直上升
    - Thin ascending limb
        - 只對鈉通透，被動運輸再吸收鈉離子
    - Thick ascending limb
        - 對鈉通透不對水通透
        - 以NKCC2回收
    - Countercurrent multiplier：兩邊流向相反的U型管，造成henle's loop中放大的osmotic gradient 
## Osmotic gradient in kidney：
- 因為NCC參與回收，DCT的NaCl濃度可以降到100以下，但到CD時因外面的osmolarity比tubule中高，水便出來使osmolarity平衡
- 只有在上升段內的osmolarity會不同，CD內的osmolarity就幾乎都外界相同
- medulla不同深度時，組織的osmolarity不同
- osmotic gradient產生vertical radient之條件
    - **countercurrent**
    - **urea cycling**
    - **vasopressin-Aquaporin2**
- Water reabsorption in CD
    - Cortical CD：Urine剛從distal tubule出來，所以osmolarity非常低
        - CD外的osmolarity較高，因此水會被動再吸收
    - Medulla CD：CD出現aquaporin2，進一步濃縮尿液
    - vasopressin活化aquaporin2，tubule中的水分會進一步被再吸收  
## Action of vasopressin on principal cells of CD
- AQP2 主要分布於CD的principal cell，會受ADH調控影響CD的水分再吸收
- pituitary gland釋放之vasopressin到達principal cell並bind到**V2 receptor**上，使ATP轉變為cAMP，讓位於細胞內的AQP2運送到apical side membrane，表現在surface形成水通道，能量消耗完之後AQP2會在回到細胞內
- 水分由AQP2進入到細胞後再由AQP3,AQP4(一直在表面存在)運送到intersitium
- 人體中有兩種ADH receptor
    - V1位於血管壁，能使血關收縮加壓
    - V2位於CD的principal cell，能調控水分進出
- Mechanisms 
    - Vasopressin主要受到serum osmolarity調控
        - plasma osmolarity越高，刺激hypothalamus分泌vasopressin->由potuitary gland釋放；太低就不會出現vasopressin 
        - plasma osmolarity增加至某程度也同時會引起口渴
    - vasopressin對腎臟作用到1400mOsm後即達到plateau，無法更高 
- Clinical
    - SIADH
        - ADH過多(cerebral disease、pulmonary disease或某些腫瘤釋放)
        - Euvolemic hyponatremia
            - 水分過量留在身體內，相對血中鈉離子濃度便下降
        - 因過量的水分而減少分泌aldosterone，鹽分更加流失
    - Diabetes insipidus
        - central diabetes insipidus
            - hypothalamus injury or tumor，or idiopathic
        - nephrogenic diabetes insipidus 
            - 腎臟的ADH receptor對ADH的反應性不佳
                - V2 receptor基因突變(X染色體隱性)
                - AQP2 基因突變
                - Acquired renal tubular disease
    - Polydipsia w/ increased water intake 
 ## Urea recycling：目標是維持medulla high osmolarity
- Urea recycling pathway
    - urea在腎小球完全被過濾，在PCT被再吸收剩下50%
    - 在thin ascending limb中濃度又回到100%因為inner medulla中medullary interstitium中urea濃度相當高
    - 到了dt後又再度被回收剩下70%
    - vasoprresin活化inner medullary CD的urea transporter使urea從CD中流入interstitium，其中有50%回到henle's loop，另外5%被vasa recta帶走，從interstitium中移除
- urea recycling between CD&henle's loop  
    - CD中高濃度的urea經CD上的vasopressin-dependent urea transporter回收至interstitium後
        - 有些urea留在interstitium維持高osmolarity
        - 有些會被分泌至henle's loop內維持循環
- 低蛋白飲食
    - urea變少，interstitium中濃度也變低，影響urine concentration 
    - 夜間頻尿
## Vesa Recta(Countercurrent Exchanger)
- Countercurrent multiplier
    - osmotic pressure從cortex的300上升到medulla的1200，形成gradient
- Countercurrent exchanger(不破壞濃度差異) 
    - vasa recta提供medulla養分與能量，形成特殊的U型結構伴行在thin limb of henle'sloop旁邊，稱其為countercurrent exchanger
    - 從cortex進入medulla的過程中，osmolality漸增；水從血管中跑出，urea和NaCl則進入血管中
    - 從medulla進入cortex的過程中，osmolality漸減；水回收到ascending limb of vesa recta，尿液被濃縮，solute回到medulla，維持osmotic gradient.
- ## Diuresis
- Water diuresis
- Osmotic diuresis
    - much salt intake
    - diabetes mellitus
- **TTKG(transtubular potassium gradient)**
    - 用於測定鉀離子濃度異常者
    - 測定aldosterone在principal cell上是否有作用以評估cortical collecting duct的K分泌是否有問題
    - TTKG=(Uk/Sk)/(Uosm/sosm) 
    - 調控正常的話，可以隨血漿中K濃度調整排到尿液中的K濃度，因此用Uk/Sk進行比較
    - osm則當作校正用
    - 6-12為正常
    - <5~7：aldosterone deficiency或rsistant
        - 注射9alpha-fludrocortisone
            - 注射後恢復正常：adrenal gland問題
            - 注射後仍為異常：renal tubule沒有respond
## Regulation of calcium
- Ca reabsorption
    - 血液中有兩種型態：
        - 一半的Ca與蛋白質接合，不會在腎小球過濾進入管腔
        - 另一半以free calcium行是會被過濾
    - 主要在PCT進行再吸收
    - Thick ascending tubule
        - Claudin-16；存在於tight junction中的transporter，主要負責鈣跟**鎂**的再吸收，會受到副甲狀腺素的影響
    - DCT：有TRPV5，會受到副甲狀腺素、vit D、Klotho甚至estrogen的影響
        - 副甲狀腺素(PTH)作用在DCT的receptor上(促進)
        - vit D、sex hormone作用在TRPV5的expression，使其表現量增加
            - vit-D經1-alpha-hydroxylase活化
            - vit D發生問題或不足：發生在停經後的婦女，不足會使得鈣再吸收出問題進而造成骨質疏鬆 
        - Klotho會直接作用在TRPV5上
## Regulation pf Phosphate
- 在血漿中大部分含蛋白質接合僅有1/3是free form
- 85%-95%會被PCT再吸收，有兩種sodium-dependent transporter：
    - NaP-2c
    - Nap-2a：會被PTH抑制
- PTH：
    - 作用在Thick ascending limb、DCT：促進Ca吸收
    - 作用在PCT，抑制磷離子再吸收
- TRP；概念類似TTKG
    - TRP=1-[(Upo4/Spo4)/(Uc/Sc)] ，可代表磷被再吸收的程度
    - 約為80%
    - 過去用於估計PTH是否分泌正常，現在都直接測PTH
## 鈣磷homeostasis：
- 各種激素
    - PTH
    - vit D；促進腎臟再吸收Ca(TRPV5)、促進腸胃道吸收鈣、磷
    - estrogen；促進腎臟再吸收Ca(TRPV5)
    - klotho；刺激Ca再攜受，抑制Pi再吸收
    - FGF23：由osteoblast分泌，對於腎臟之作用類似PTH(腎臟功能越差時數值越差，黨制心血管疾病)
- Phosphaturia induced by FGF23 and PTH
    - 兩者皆抑制Pi reabsorption，但作用機制不同
## Magnesium reabsorption
- TAL：claudin-16
- DCT：TRPM6
## Glucose再吸收
- Lumen端的transporter
    - early proximal tubule：SGLT2；high-capacity,low-affinity transporter(濃度夠高才運作)
    - late proximal tubule：SGLT1；low-capacity，high-affinity transporter，把剩於濃度不高的吸回來
    - 兩者皆為次級主動運輸
- Basolateral端：GLUT2、GLUT1
- 糖尿病可以輔助使用SGLT2 inhibitor，缺點是尿液含糖量較高，泌尿道容易感染
    - SGLT1較少用，因為會抑制腸道glucose吸收
- Hyperglycemia
    - 糖尿病患者濾液中的糖較多，proximal tubule的SGLT1/2的表現增加，同步的造成Na的過度吸收
    - 流經macula densa的Na減少->NO被activate->影響入球小動脈舒張->renal blood flow加強->hyper filtration
    - RAAS activate->出球緊縮->intraglomerulus  pressure增加->GFR上升(糖尿病另一個指標)
    - 尿蛋白檢測：若在尿液中檢測出albumin，則為end stage renal disease.
## Acid base regulation
- Buffer
    - Buffer system
        - intracellular component：hemoglobin、cellular protein、organophosphate、HCO3
        - extracellularcomponent：
            - 人體pH值約為7.4，因此plasma phosphate ions為最好的緩衝液
            - 但因為比起bicarbonate，其數量較少所以bicarbonate為身體主要之buffer
- Bicarbonate reabsorption in PT：**再吸收/新生HCO3，排出NH4**
    - 80% bicarbonate 在PT被再吸收
    - 可以代謝glutamine製造出兩個NH4跟兩個bicarbonate
    - glutamate+NH4->alpha-ketoglutarate+2NH4
        - 在慢性酸血症或hypokalemia時活化，也會受到aldosterone的刺激
    - Na-H exchanger 3(**NHE3**)：
        - 水解離->NHE3 把H排到管腔中(同時會從管腔中再吸收鈉)->membrane bound carbonic anhydrase(brush border上) 催化使bicarbonate跟H變為CO2+水
        - CO2擴散進入細胞，水隨尿液排出，細胞中的CO2在經由intracellular carbonic anhydrase作用形成bicarbonate->Na-HC03-CO3 cotransporter回到interstitium
        - H-ATPase也可以消耗ATP將H打至lumen中，加強再吸收bicarbonate
        - 不拿來做利尿劑，因為後面的tubule會代償性增加再吸收鈉，而且會造成酸中毒
- Intercalated cell of cortical CD：**新生HCO3，排H+**
    - 負責H的secretion
        - H-ATPase：受aldosterone刺激
        - H-K-ATPase：受aldosterone刺激
    - 在CD中，H會和鹼基結合，如hydrogen phosphate或NH3，結合後再從尿液排出
    - I ceel中也有carbonic anhydrase，會製造bicarbonate，由HCO3-Cl exchanger運入interstitium
- Excretion
- Compensation
- Renal regulation of pH
    - Net acid excretion：排出的NH4+排出的titratable acid-排出的bicarbonate
    - titratable acid 40%,NH4 60%(占多數)，bicarbonate 正常狀況下0%
    - 血液中酸性物質增加時，提高的NAE主要都由NH4貢獻，為titratable acid大致上是固定的
## Renal tubular acidosis
- 一般的acidosis會刺激慎贓排除酸，所以尿液通常也會變酸；如果發現患者尿液pH偏高，則必須考慮renal tubular acidosis
- typeI;DCT/CD排出H的能力下降；慢性酸中讀，伴隨低血鉀
- typeII；PT被損害，bicarbonate再吸收能力變差；常會有其他再吸收問題 
- type4：DT/CD造成，有高血鉀代表H和K排泄都出問題(aldosterone有關)
- chronic kidnet disease：amonia、H均減少；貧血(EPO減少)
- 通常proximal RTA pH仍在4~5，distal RTA則會到7.4

## Focal segmaental glomerulosclerosis
- suPAR讓podocyte表現beta3 integrin，病人需要血漿置換維持腎臟健康 