# SGLT2 Inhibitor (-gliflozin)
Edited by **Hā-Tóo 哈兔** in 2022/12
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## 相關機轉
1. Sodium-glucose cotransprter 2 (SGLT2)
* 位置：近曲小管 apical membrane
* 作用：再吸收鈉離子及葡萄糖
2. 腎絲球超過濾（Glomerular Hyperfiltration）
* 當腎小管下游的水份/鈉離子減少時，會因為 tubuloglomerular feedback 的機制，造成入球小動脈擴張，出球小動脈收縮，促使腎絲球過濾率增加，此時即是腎絲球超過濾。
* 腎絲球超過濾會增加腎絲球的壓力，而長期的腎絲球高壓（glomerular hypertension）會造成腎絲球的損傷。
* 基本上所有慢性腎病（chronic kidney disease, CKD）的機轉都與腎絲球超過濾有關。在 CKD 中，腎絲球數量減少，為了維持腎功能，所有腎絲球過濾率都增加，長期下來相當於讓剩餘的腎絲球「過勞」。
3. 糖尿病腎病變（DM Nephropathy）
* 在糖尿病初期，因大量葡萄糖從尿液排出，腎臟為了回收葡萄糖而 SGLT2 大量作用，鈉離子跟著葡萄糖被再吸收，下游因此感受到水份/鈉離子減少而促使腎絲球超過濾的發生。
* 當時間越來越久，腎絲球損傷逐漸顯現，會出現微量白蛋白尿（microalbuminuria），更後期則會產生巨量白蛋白尿（macroalbuminuria）。
4. Glucose transporter 9 (Glut9) isoform 2
* 位置：近曲小管 apical membrane、集尿管
* 作用：交換運輸葡萄糖及尿酸
* 與其他 Glut9 的親戚共同維持尿酸恆定
> Chino, Y., Samukawa, Y., Sakai, S., Nakai, Y., Yamaguchi, J., Nakanishi, T., & Tamai, I. (2014). SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alteration of uric acid transport activity in renal tubule by increased glycosuria. *Biopharmaceutics & Drug Disposition, 35(7)*, 391–404. https://doi.org/10.1002/bdd.1909
## 藥理作用
1. 降血糖
2. 利尿劑
3. 降尿酸
* 糖尿促使 Glut9 在近曲小管交換出尿酸，亦抑制尿酸於集尿管再吸收。
## 臨床角色
1. 糖尿病
* 降 HbA1c 0.4-1.1%，是相對較弱的降血糖藥物。
> DeSantis, A. (2022). Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors for the treatment of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus. UpToDate. Retrieved December 12, 2022, from https://www.uptodate.com/contents/sodium-glucose-co-transporter-2-inhibitors-for-the-treatment-of-hyperglycemia-in-type-2-diabetes-mellitus
2. 心衰竭
* 目前認為 SGLT2i 對心衰竭的好處主要來自於利尿劑作用降低 preload；不過目前也有研究指出， SGLT2i 還具有抗發炎、抗氧化等其他可能對心衰竭有好處的機轉。
Cardiac mechanisms of the beneficial effects of SGLT2 inhibitors in heart failure: Evidence for potential off-target effects
* 對於 HFrEF 或 HFpEF 皆可降低約 20-25% 因心衰竭而住院，或因心血管疾病而死亡的機率。
* 對於健康相關的生活品質有顯著提升。
> Anker, S. D., Usman, M. S., & Butler, J. (2022). SGLT2 inhibitors: From antihyperglycemic agents to all-around heart failure therapy. *Circulation, 146*(4), 299–302. https://doi.org/10.1161/circulationaha.122.060348
* 現 Dapagliflozin 已核准做為心衰竭（NYHA class II-IV）用藥。
3. 減重
* 在一篇統合分析中，一年追蹤約 -2.477 kg，兩年追蹤約 -2.99 kg。
> Liu XY, Zhang N, Chen R, Zhao JG, Yu P. Efficacy and safety of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials for 1 to 2years. *J Diabetes Complications*. 2015 Nov-Dec;29(8):1295-303. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2015.07.011. Epub 2015 Jul 21. PMID: 26365905.
4. 慢性腎病
* SGLT2i 促使葡萄糖及鈉離子的排出，減緩腎絲球超過濾的情形。
* SGLT2 作用時會消耗 ATP，SGLT2i 減少腎臟做功。
* CREDENCE 及 DAPA-CKD 是兩個最具代表性的研究。
> Yau K, Dharia A, Alrowiyti I, Cherney DZI. Prescribing SGLT2 Inhibitors in Patients With CKD: Expanding Indications and Practical Considerations. *Kidney Int Rep*. 2022 May 5;7(7):1463-1476. doi: 10.1016/j.ekir.2022.04.094. PMID: 35812300; PMCID: PMC9263228.
* CREDENCE 的藥物為 Canagliflozin，收案對象為 30 歲以上、有糖尿病且有蛋白尿的 CKD 病人，追蹤時間中位數為 2.62 年。肌酸酐加倍的風險與發展成末期腎病（end-stage renal disease, ESRD）的風險都顯著降低（HR 分別為 0.60 與 0.68），eGFR 的惡化也較對照組少（-3.19 vs -4.71 mL/min/1.73m^2^）。
* DAPA-CKD 的藥物為 Dapagliflozin，收案對象為有蛋白尿的 CKD 病人，追蹤時間中位數為 2.4 年。除了在 GFR 惡化、ESRD 風險、腎病或心血管疾病死亡風險等指標展現出好處，還指出 Dapagliflozin 對於糖尿病或非糖尿病的 CKD 病人皆有好處。
## 風險與不良反應
1. 在使用初期會 eGFR 稍微下降及肌酸酐輕微上升
* 在 eGFR <45 mL/min/1.73m^2^ 的病人可能效果較差
* eGFR <25 mL/min/1.73m^2^ 的病人不建議開始使用（若原先已使用可繼續）
* ESRD 禁用
5. **<font color=#f60>酮酸中毒</font>** (euglycemic ketoacidosis)
* 少見但嚴重
* SGLT2i 排糖會使胰島素分泌減少而促升糖素分泌，使病人較易產生 ketone body
* 對於胰島素依賴的病人風險可能較高（e.g. 本就需胰島素控制、近期壓力事件如開刀）
2. **<font color=#f60>泌尿生殖道感染</font>**
* 尤其容易發生於年長女性
* 黴菌感染
* 腎盂腎炎、敗血症
* 會陰部壞死性筋膜炎
3. 血容量不足
4. 瘦弱、營養不良的病人（e.g. cachexia）不適合
* SGLT2i 促鹽份及糖份流失，體格強健的病人可能比較合適。
5. 排尿不適、搔癢感