# Behavioral Timescale Synaptic Plasticity, BTSP
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過去幾十年來人類對於「學習」的概念不斷的在摸索，隨著科技的進步也試圖利用儀器來解決這一難題。然而，漸漸的我們發現，學習並不是一個概念套到底的機制，而是會隨著認知功能的不同有所變化。

BTSP與空間學習緊密關聯，這個新發現也在暗示著，也許有更多不同的神經突觸學習方式等著我們去發現。

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## 過去研究

傳統上我們都認為"Practice makes perfect"，就連準備考試的中心守則都是「重複刷題」、「重複提取記憶」以保障能在正式考試時取得高分。從大腦神經的可塑性上來看也的確存在「時間累積」的重要性。下面我們就簡單介紹一下傳統上所認為的學習機制。

### 海馬迴路(hippocampal circuity)
首先我們先來認識海馬迴的結構
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聯絡皮質(Associational cortex)
→ 內嗅皮層--錐狀細胞(Entorhinal cortex--Pyramidal cells)
→ **Perforant path**(圖中粉色pp) `穿透神經，直接抵達海馬迴跟齒狀迴`
→ 齒狀迴--粒狀細胞(Dentate gyrus, Granule cells)(圖中暗粉DG)
→ **苔狀纖維(Mossy fibers)**`圖中從DG延伸出來，為由齒狀迴的顆粒細胞突出的無髓鞘軸突`
→ CA3區域--錐狀細胞(CA3 field, Pyramidal cells)
→ **穹隆/薛佛氏分支(Fornix/Schaffer collaterals)**(圖中藍色大迴旋)
→ CA1區域--錐狀細胞(CA1 field, Pyramidal cells) → CA1軸突
→ 海馬下腳(Subiculum) → 內嗅皮質 → 聯絡皮質

### 淺談什麼是LTP和LTD
在談論神經的學習機制，我們得先從Long-term potentiation, LTP和Long-term depression, LTD這兩個重要的觀念開始講起。

從中文上來看，前者稱作**長期增益作用**，後者則被稱作**長期抑制作用**，顧名思義這兩種作用都是在同樣的現象*反覆出現*，長期以往基於*突觸可塑性*而使兩神經元之間的連結強度發生改變。

1973年Tim Bliss和Terje Lomo發現以一連串高頻訊號(100Hz, 30s)刺激Perforant path的穿透神經，發現Dentate gyrus(齒狀迴)上的Granule cells會對往後的刺激產生**更強的反應**，促發一連串的改變(**突觸前神經傳導物質釋放增加、突觸增加、突觸後電位上升**)，且可以維持相當長的時間，這種現象便被稱作Long-term potentiation。

LTP的產生條件必定是高頻高強度，低頻低強度的連續刺激無法導致細胞膜上的強去極化作用，因此無法產生LTP。同時間LTP有累加作用，高頻刺激次數越多，效果越好也越持久。

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而在海馬迴的CA3傳遞至CA1中，假若CA3給予高頻刺激便可促發LTP，反之，假若**CA3給予低頻刺激**便可促發作用截然相反(**突觸前神經傳導物質釋放減少、突觸萎縮、突觸後電位下降**)的LTD

### 淺談什麼是STDP
Spike-timing-dependent plasticity, STDP在過去幾十年來一直被奉為神經連結強弱變化的重要解釋性圭臬，其主要的關鍵在於**突觸前後的脈衝發生時間先後順序**。1998年C. Bell和其同事利用膜片鉗(platch clamp)先刺激突觸前神經元，10ms後刺激突觸後神經元，重複多次後突觸作用增強，產生LTP的效應；如果將實驗倒過來，先刺激突觸後神經元，10ms後刺激突觸前神經元，重複多次後突觸作用減弱，產生LTD的效應。

下圖講述了$\Delta t$(突觸前神經元刺激和突觸後神經刺激時間差)為**正數**的話，**差距越小，增強越大**；反之，假如$\Delta t$為**負數**的話，**差距越小，抑制越強**。

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## 近期研究

然而，從很多經驗上來看，個體在某些學習上並不用經過「反覆練習」這一過程，就拿「導航」的概念來說，我們去到一個新地方時可能當下不熟悉，但當走上走過的路途時，我們對於接下來可能得往哪走已經依稀有些概念了。在這段期間內大腦到底發生了什麼變化，是什麼的改變讓我們能那麼快有些sense，這是神經學家想知道的事。

「導航」這項認知功能的處理主要位於海馬迴上，而海馬迴一直被認為是記憶處理的中樞，兩者之間究竟存在什麼關聯，這也是一直被探討的主題之一。

### 什麼是BTSP
BTSP的全名為behavioral timescale synaptic plasticity，從名稱上來看便可知它與個體的行為有很大的相關，與STDP最大的不同之處在於，它這種突觸可塑性的變化**不用經過「反覆練習」的階段**，此外它的過程可以**達到以「秒」為單位**，相較於STDP的「毫秒」，這算是一個很長時距。

我們假設空間中有一隻以穩定等速v直線行進的老鼠，根據$velocity=\displaystyle{\frac{distance}{time}}$，意即這個狀態下老鼠的行徑距離與時間呈正比。今天老鼠的海馬迴中有一個CA1細胞，它會接收來自多個CA3的空間細胞訊息(圖a)，這邊我們簡化為八個CA3的空間細胞。當老鼠跑到新的地點陸續經過八個細胞的place field(接收域)，他們皆會傳訊息給CA1使其產生EPSP(圖b)，但也就是這僅僅一次的學習經驗讓這顆CA1細胞產生改變，出現空間細胞特徵，在圖c中我們可以看到，這顆CA1細胞對於不同位置上傳來的CA3空間細胞訊息產生不同程度的增強作用，假若我們將這些反應作圖，可以得到藍線所繪的曲線圖。

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增強範圍大約是$\displaystyle{\frac{distance}{velocity}}$秒左右範圍內傳入訊息的CA3空間細胞，而在這這些空間細胞綜合的place field便是這顆CA1細胞的"place field"。

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### 數學觀點

在[Behavioral Time Scale Plasticity of Place Fields: Mathematical Analysis](https://doi.org/10.3389/fncom.2021.640235)這篇當中，對於BTSP現象做了更近一步的數學性描述。下圖為老鼠等速行進為前提下的數學假設。

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下列組圖模擬了一個很有趣的狀況，也就是在時間與EPSP強度兩個變項上再加入一個變數--突觸權重(synaptic weight)。在初始權重為0時(原本就是兩個陌生人)(圖A)，無論重複進行實驗幾次，CA1的反應始終呈現鐘形曲線；當初始權重為70(圖B)，實驗最開始反應整體會向右偏，隨著次數增加，圖形會慢慢趨近於位於中央的鐘形曲線。圖C則將D(時間)和初始的振幅斜度(上升速度)作為決定振幅斜度的變化量函式，並做了十次模擬。

據實驗和模擬的結果指出，在突觸權重較低的時候，細胞會出現LTP的效果；然而突觸權重增加時便會慢慢開始出現兩側為LTD，中間為LTP的情形；在到達一定的值，實驗結果會呈現LTD。觀察三變數所構成的三維空間，其實可以得到一傾斜的鞍狀。

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